肿瘤的信号传导通路——MAPK通路在癌症中的认识与应用

发布日期：2024-10-16浏览次数：

在控制细胞周期进程、细胞凋亡和细胞生长的信号通路中，遗传信息的异常改变是癌症的共同特征，但具体落在个体肿瘤和不同的肿瘤类型上，其通路改变的类型、程度、机制却不尽相同。 2018年，癌症基因图谱（TCGA）研究团队利用9，125例肿瘤中的突变、拷贝数变化、mRNA表达、基因融合和DNA甲基化，分析了10种典型途径中体细胞改变的机制和模式：细胞周期、Hippo、Myc、Notch、NRF2、PI-3-Kinase/ Akt、RTK-RAS、TGFβ信号通路、P53和β-连环蛋白/WNT。这些通路中，89%的肿瘤至少有一个驱动基因突变，57%至少有一个突变有成为药物潜在靶点的可能；30%有多靶点突变，表明联合治疗的可能。 其中，丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是生理和病理过程中细胞生长和生存的关键调节器，协调调节一系列广泛的细胞过程，在细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程中发挥着不可忽视的作用。 MAPK信号通路简介 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联包含 MAPK 激酶激酶（MAPK kinase kinase，MAP3K）、MAPK 激酶（MAPK kinase，MAP2K/MEK/MKK）和 MAPK三个顺序激活的蛋白激酶。MAPK家族成员包括ERK、JNK和p38，它们是一系列重要信号转导通路的关键组成部分，调节着从酵母到人类的所有真核生物细胞的增殖、分化和死亡等过程。 经典的MAPK信号通路 MAPK信号通路的级联激活 不同的 MAPK 由特定的 MEK 激活：ERK1/2 和 ERK5 分别被 MEK1/2 和 MEK5 激活，p38被MEK3/6激活，JNK被MEK4/7激活。然而，每个MEK不只对应一个MAP3K，每个MAP3K又能响应不同的刺激信号，这就使得MAPK通路复杂且多样。不同的刺激信号（生长因子、细胞因子、病毒、G蛋白偶联受体配体、转化剂和致癌物等）都能激活ERK1/2途径。 小G蛋白（如大鼠肉瘤Ras）激活后，招募并活化下游原癌基因Raf，活化后的Raf逐步刺激MEK1/2 并激活 ERK1/2。ERK 在细胞质中能够促进蛋白质的磷酸化，参与调节细胞骨架形成、细胞运动、转运、细胞黏附和代谢；与锚定蛋白分离并易位至核内，能够调节各种转录因子（如c-Fos、c-Myc和ETS结构域蛋白1），进而调控基因表达。 MAPK信号通路是细胞受体信号通路的下游靶点，参与协同调节细胞生理 在癌症中，MAPK通路的异常激活往往会导致细胞生长失控，从而促进肿瘤的形成和进展。例如，BRAF基因突变可导致MAPK通路异常激活，进而引起下游ERK的持续活化，促进肿瘤细胞的增殖和生存。 MAPK级联调控细胞生长 MAPK 级联在细胞增殖、凋亡等多种细胞过程中具有双向调控的作用，具体取决于细胞类型、刺激物以及刺激时间的长短。通常情况下，ERK 的激活能够促进细胞存活，即通过转录和翻译后机制上调 Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1、IPA 等抗凋亡蛋白，下调Bad、Bax、Bim 和 Bmf 等促凋亡蛋白来阻止细胞凋亡。 但当ERK受损伤因素或抗肿瘤药物等刺激被激活，则可诱导线粒体释放细胞色素c，激发内在凋亡途径；也可通过激活胱天蛋白酶-8（caspase-8），诱发外在凋亡途径。DNA 损伤导致的凋亡通常与上调促凋亡蛋白表达有关。如顺铂诱导的DNA损伤可激活ERK1/2，上调p53蛋白质的表达水平。另外，神经元细胞对长时间的ERK刺激非常敏感，这种刺激能够激活caspase-8，从而导致细胞死亡。 MAPK级联-细胞迁移与侵袭的分子基础 MAPK级联在细胞迁移和侵袭中也扮演关键角色。其通过调节细胞骨架的重组、黏附相关蛋白的表达以及细胞极性的建立等过程，影响细胞的移动能力。这些变化对于组织再生、伤口愈合以及肿瘤转移等生理和病理过程至关重要。 MAPK级联相关因子作为癌症治疗靶点 MAPK级联调节癌症发展相关的各种细胞活动，且其作用与细胞类型和环境密切相关。Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的异常激活与多种癌症的发生有关，因此Ras癌症靶向治疗的研究成为热点。 目前已设计出多种靶向Ras的小分子药物，但只有少数被批准用于治疗人类恶性肿瘤；另外，针对v-raf 鼠科肉瘤病毒癌基因同源物 B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）的抑制剂有维莫非尼（vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）；针对 MEK 的抑制剂有曲美替尼（trametinib）、司美替尼（selumetinib）AZD6244 和考比替尼（cobimetinib）GDC-0973。然而遗憾的是，使用这些抑制剂的患者多数会而在1年内出现耐药而复发。 研究发现：ERK抑制剂 SCH772984 不仅可抑制肿瘤生长，还可克服BRAF 和/或 MEK 抑制剂的耐药问题。优立替尼（ulixertinib， BVD-523）能协同BRAF抑制剂阻碍BRAF V600E突变黑色素瘤细胞系的增殖，有望成为已对MAPK 通路上游节点治疗产生耐药性的肿瘤的治疗药物。 最新的ASTX029具有独特的ERK结合模式，尽管没有直接抑制 MEK 活性，却能同时抑制ERK 的催化活性和MEK 对 ERK 的磷酸化。 另外，药物的联合使用越来越受到关注。雌激素受体拮抗剂氟维司群（fulvestrant）与曲美替尼联合使用，治疗雌激素受体阳性复发性卵巢癌，表现出良好的耐受性，有助于患者获得9个月的疾病无进展生存期。 除了上述联合治疗，因所有的 MAPK 在肿瘤免疫监测和IL-6、IL-10免疫逃逸的调控中都存在相互作用，与免疫检查点抑制剂的联合使用也成为近年来研究的热点。