从“未知分化”到分子分型，胃肠间质瘤“靶向治疗”20年

发布日期：2024-10-26浏览次数：

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源于Caial间质细胞，多见于胃（60%~65%）和小肠（20%~35%），虽总体发病率低，但却是最常见的间叶源性肿瘤。1983年，Mazur 等根据免疫组织化学检测和电子显微镜观察的结果，首先提出了“胃肠间质瘤”的概念，将其作为未知明确分化方向、不同于平滑肌和神经源性肿瘤的排除性诊断。 多个具有长期随访数据的大宗回顾性分析显示，GISTs 起病隐匿，早期诊断困难，确诊时大多数肿瘤体积较大，疾病分期偏晚，远期疗效欠佳，即使实施完全切除手术，5 年总生存率也仅32%~63%。此外，60%~85% 的患者术后出现肝脏和腹膜腔转移，是 GISTs 致死的主要原因，因此成为严重威胁人类健康的肿瘤。 GISTs 的诊断 GISTs 的诊断依赖于肿瘤的解剖位置、免疫组织化学模式以及相关分子特征的组合。 GISTs有独特的免疫组织化学标记。干细胞因子受体 KIT（CD 117）阳性表达是诊断 GISTs 的“金标准“，其阳性表达率为 95%。此外，大多数 GISTs 的 DOG-1和血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA）也呈阳性染色。通常在 GISTs 中表达的其他标志物还包括CD 34抗原（70%）、平滑肌肌动蛋白（SMA，30%~40%）、S100 蛋白（10%）和结蛋白（25%）。 胃道间质瘤（GIST）的诊断思路 GISTs 的分子分型 GISTs 的三种主要分子亚型为 KIT 突变型、PDGFRA 突变型及野生型。 KIT 突变型 GISTs KIT 突变是在 GISTs 中发现的第一个驱动突变。约 70% 的 GISTs 发生 KIT 突变，这些功能获得性突变仅在蛋白质的几个位置中发现，包括细胞外近膜结构域（涉及外显子 8 或 9 的突变）、细胞内近膜结构域（外显子 11 突变）和激酶结构域。其中约 60% 的 GISTs 是 KIT 外显子 11 内的点突变或插入缺失突变（插入和/或缺失）驱动导致的。 KIT 外显子 11 突变型 GISTs 可发生在整个胃肠道，但近端胃最常见。特别是具有缺失突变的 GIST（涉及密码子 557 和 558 的缺失），通常具有高有丝分裂率，并且与复发和转移的高风险相关。KIT外显子 11 突变型 GIST 对 KIT 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）伊马替尼极其敏感。KIT 外显子 9 突变型 GIST 大都发生在小肠、结肠或直肠中，很少有发生在胃中的报道。此外，KIT外显子 8、13 或 17 突变是罕见的驱动因素，每个突变占 GISTs 的≤ 1%。 PDGFRA 突变型 GISTs PDGFRA 是在功能和结构上与 KIT 高度同源的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase， RTK）。在所有 GISTs 中 PDGFRA 突变与 KIT 突变一样是功能获得性的，通过破坏 RTK 的自身抑制区，从而导致配体非依赖性活化。PDGFRA 突变也可以是点突变或插入缺失突变，但各种热点处的突变频率与 KIT 中的突变频率相反。在所有原发性 GISTs 中发现最常见的 PDGFRA 突变是激酶结构域活化环（由外显子18编码）内的 D842V 点突变，占 PDGFRA 突变病例的 70%。其他原发性PDGFRA 突变包括外显子 18 中的不同插入缺失和点突变（约 5% 的 GISTs 中）以及由外显子 14 编码的 ATP 结合口袋的突变（1% 的 GISTs 中），其与KIT 外显子 13 同源。由于 PDGFRA D842V- 突变型 GIST 对伊马替尼和其他Ⅱ型 PDGFRA/KIT TKIs具有高度抗性，因此晚期 PDGFRA 突变型 GIST患者的预后更差。 PDGFRA 突变的 GIST 几乎只在胃中发生，通常具有上皮样形态，特别是外显子18和 12 突变。此外，它们还显示出低有丝分裂活性，并且生物学表现与惰性肿瘤相似。 野生型 GIST 约 85% 的儿童 GIST 和 10%~15% 的成人 GIST无 KIT/PDGFRA 基因突变，被认为是野生型 GIST。野生型 GIST 一般与 RAS-MAPK 通路的遗传改变（功能获得性 RAS/BRAF 突变或功能丧失性神经纤维瘤病 1 型突变）或琥珀酸脱氢酶（SDHA/B/C/D）缺陷相关。 野生型 GIST 一般发生在年轻成人中，几乎完全是胃起源（特别是发生在远端胃），女性患病更为显著，通常具有上皮样而不是梭形细胞形态，并且常引起淋巴结转移。功能获得性RAS/BRAF 突变的 GIST 非常罕见，仅占野生型的3%~7%，肿瘤发生在小肠，细胞形态呈梭形，患者大部分为老年人，总生存期较长，预后较好。功能丧失性神经纤维瘤病 1 型基因突变的 GIST 由 NF1基因的双等位基因缺失或突变引起，能够使 RAS-MAPK 途径活化，常发生在小肠中，肿瘤细胞呈梭形。大多数 GIST 相关的 SDH 突变发生在 SDHA中。无 SDH 突变的 SDHB 缺失在儿童和年轻成人中更常见，较多发生在胃，并仅见于女性患者。 除了功能丧失突变之外，少数 SDH 缺陷的GIST由体细胞 SDHC 启动子的超甲基化产生（约占所有GISTs的0.5%），导致SDHC表达和SDH酶功能丧失。此外，对于KIT/PDGFRA/SDH/RAS 均没有突变的 GIST 被称为四重野生型 GIST，约占所有 GISTs 的 5%，可能具有更大的分子异质性，包括ETV6-NTR K3 基因融合体、FGFR1 的融合基因（FGFR1-HOOK3 和 FGFR1-TACC1）、KITPDGFRA、MARK2-PPFIA1 和 SPRED2-NELFCD。 GISTs 的靶向药物治疗 1998 年，日本学者 Hirota 等发现 GIST 存在 KIT 蛋白表达和基因突变，该研究不仅获得了对 GIST 分化的正确认识，也在慢性髓细胞白血病伊马替尼分子靶向治疗临床试验成功的同时，将 GIST 引入分子靶向治疗的行列。 伊马替尼 伊马替尼作为一种 TKI，靶向 KIT/PDGFRA、集落刺激因子 1 受体（CSF 1 R）、Fms 相关酪氨酸激酶 3，并通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）而具有抗血管生成活性，成为晚期 GIST 治疗的基石 2002 年2月1日，美国食品药品管理局（FDA）批准伊马替尼（格列卫）用于治疗晚期失去手术治疗机会的 GIST 患者，GIST 一跃成为实体瘤中小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼大获成功的典范。此后，GIST 的多个领域进展迅速，靶向治疗延伸至二线、三线、四线，甚至还出现多个一线靶向治疗药物。 随着二代测序技术的应用，GIST 中发现越来越多的基因变异，如MAX、FGFR1等，甚至出现 ALK 基因易位的 GIST。GIST 中 KIT 和PDCFRA 基因突变位点不同，肿瘤对伊马替尼的反应也不同，如 KTT 基因第11外显子突变的反应率高达90%，第9外显子突变者反应率约60%，而PDGFRA基因第18外显子D842V突变对伊马替尼原发耐药。在治疗期间获得继发性突变而发生的耐药为继发性耐药，占 40%~50%，突变最常发生在酪氨酸激酶结构域的 ATP 结合口袋的外显子 13、14 中，以及活化环的外显子 17、18 中。继发性耐药是伊马替尼治疗 GISTs 失败的主要因素，针对伊马替尼耐药的主要策略是改用另一种 TKI。PDGFRA 突变型 GIST 占 GISTs 的 5%~10%，并表现出对伊马替尼治疗的原发性耐药。此外，野生型 GIST 对KIT 和 PDGFRA 的 TKI 有抗性或不敏感。尽管Ⅲ型 RTK 治疗已被证明无效，但在野生型 GIST 的替代性辅助治疗中可能发挥作用。BRAF 和 PIK3CA 的抑制剂可能对 BRAF 突变和 PIK3CA 突变的 GIST 有效。具有 ETV 6-NTRK 3 融合基因的肿瘤细胞增殖和 NTRK3 受到 ALK 抑制剂的抑制，表明对伊马替尼的耐药性可以通过抑制 FGFR3 而恢复。 舒尼替尼 舒尼替尼是 PDGFRA、PDGFRB 和 KIT 的口服 TKI。2006年1月26日， 美国FDA批准索坦（舒尼替尼）治疗格列卫治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）患者（2007年2月在中国获批）。 舒尼替尼通常用于二线治疗。接受舒尼替尼二线治疗的患者中位 PFS 为 6.8 个月。在不良反应方面，舒尼替尼治疗的患者水肿发生率比伊马替尼或阿伐替尼低，且多为 1~2 级；此外，乏力也是常见不良反应，发生率为 20%~40%，乏力≥ 3 级的发生率 <7%。 瑞戈非尼 在早期临床试验中，靶向 KIT 和 PDGFR 和其他受体的多激酶抑制剂瑞戈非尼在伊马替尼和舒尼替尼均失败后进展的晚期 GIST 患者中显示出显著的疗效。在Ⅲ期临床试验中，瑞戈非尼组中位 PFS 为 4.8 个月，而安慰剂组为 0.9 个月，总生存期没有因交叉而发生重大变化。 2013年2月25日，FDA批准瑞戈非尼为GIST 的三线药物（2017年3月24日在中国获批），又在一定程度上延长了格列卫耐药患者的生存期。 阿伐替尼 阿伐替尼被设计为一种有效且高度选择性的Ⅰ型抑制剂，能够结合活性构象并抑制所有活化环突变体。在之前的研究中证明，阿伐替尼是首个在携带原发性 PDGFRA D842V 突变的GIST 患者中有效的治疗药物。 2020年1月29日，FDA 批准针对 PDGFRA 基因 D842V 突变的药物阿伐替尼用于晚期GIST（2021年3月31进入中国）。 瑞派替尼 瑞派替尼是四线广谱KIT和PDGFRA 酪氨酸激酶双开关控制抑制药，通过独特的双重作用机制，调节激酶活性连接到激酶开关口袋，并激活回路开关，用于广泛抑制激活的开关控制及对 KIT 和 PDGFRA 的耐药突变。 2020年5月15日，FDA批准瑞派替尼作为 GIST 四线用药（2021年3月31进入中国），并随之开启了与舒尼替尼对照的二线优效性临床试验。 除此之外，SDH 缺陷型 GIST 可能从替莫唑胺中获益，而NTRK3-ETV6 基因重排的患者可能从拉罗替尼治疗中获益ALK 基因融合的 GIST可能需要选择克唑替尼等，分子靶向治疗上丰富的多线治疗方案，这些基础和临床领域的进展带来了 GIST 新进展的迭代更新。在 GIST 外科手术治疗和药物治疗取得进步的同时，内镜治疗也突破了黏膜下肿瘤包括 GIST 治疗的禁区，越来越多的 GIST 患者从极微创的治疗中获得治愈效果。GIST 成为名副其实的可以全程治疗的肿瘤，治疗获益时间长，即使是恶性度高的患者，也有较大的机会存活5年，甚至10年以上，真正进入了慢性病的行列。