一文讲清 | 结直肠癌最新精准治疗（靶向+免疫）策略

发布日期：2024-12-14浏览次数：

一文讲清 | 结直肠癌最新精准治疗（靶向+免疫）策略 结直肠癌（colorectal Cancer，CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，在我国呈逐年上升趋势。据统计，2016年我国CRC新发病例40.80万人，位居所有肿瘤第2位，死亡病例19.56万人，位居所有肿瘤第4位。 结直肠癌癌变的三个主要分子途径 虽然早期结直肠癌可经内镜或手术治疗后得到痊愈，但结直肠癌发病隐匿，多数患者确诊时往往已处于中晚期，甚至有44%的患者伴有远处转移，错过手术时机。随着肿瘤分子生物学及基因工程的发展，分子靶向治疗开创了结直肠癌治疗的新领域，作为一种新型有效的治疗方法让转移性CRC的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的 3.6~6 个月延长到 24~28 个月。目前，分子靶向治疗已成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。 靶向和免疫治疗的作用位点/通路 CRC的精准治疗 目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤分子生物标志物的检测结果来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大限度地提高患者的 5 年生存率。临床上针对结直肠癌靶向治疗的作用靶点主要包括抗血管内皮生长因子及受体（vascular endothelial growth factor/ vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），及多靶点激酶抑制剂类药物。还可通过检测患者的MSI/MMR、PD-L1状态来决定是否在治疗策略中加入免疫治疗方案。 国家综合癌症网络（NCCN）-推荐的转移性结直肠癌靶向治疗策略 中国临床肿瘤学会（CSCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）共同推荐，对拟开始全身治疗的患者行 RAS、BRAF、MMR/MSI 基因检测，CSCO 还强烈建议标准治疗失败的患者需行 NTRK、HER2 基因检测，为晚期CRC患者寻找更多的靶向治疗机会。 美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐的靶向药物概述 CRC的靶向治疗 抑制点的主要分子途径和靶向治疗方案 以 VEGF/VEGFR 为靶点的靶向治疗 血管再生在许多疾病包括肿瘤的发病机制中具有重要作用，没有脉管系统提供营养的肿瘤最大径不会超过 2 mm，肿瘤的脉管网络通过肿瘤再生形成，而这个过程是由刺激血管形成因子开启，VEGF 通路作为血管再生阶段非常重要的一个因子被广泛研究，VEGF作为与VEGF酪氨酸激酶受体的配体在内皮细胞中表达，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。 目前以 VEGF/VEGFR 通路为靶点的抗肿瘤血管生成药物包括单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）两类。 国内外批准治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体包括贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗。 国内外批准治疗转移性结直肠癌的小分子 TKI包括瑞戈非尼与呋喹替尼。 以 EGFR 为靶点的靶向治疗 EGFR 表达于普通及恶性上皮细胞，在肿瘤的生物学过程中具有重要作用，在 40%~70% 的结直肠癌细胞中都能检获EGFR 的过表达，并且它与结直肠癌转移潜能的增加和生存率的下降都有显著关系。 目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的 EGFR 抑制剂有西妥昔单抗和帕尼单抗。 其他靶点 近年来，结直肠癌靶向治疗领域涌现出一些新的治疗靶点与治疗药物，包括在其他实体瘤中已经得到证实的 HER-2、BRAF 靶点，以及新兴的靶点神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因（neuro trophin receptor kinase，NTRK）及 KRAS G12C。 RAS/BRAF野生型 RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS 3种亚型，RAS/RAF/MAPK 信号通路在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）下游，因此RAS野生型结直肠癌患者可从抗EGFR治疗中获益，RAS突变患者抗 EGFR 治疗无效。 BRAF基因在RAS 基因下游，BRAF 突变可诱导下游基因自激活、肿瘤细胞生长增殖加速，因此BRAF突变的患者也无法从抗 EGFR 治疗获益。关于 RAS/BRAF 野生型结直肠癌一线治疗研究结果表明，抗 EGFR 单抗、抗VEGF及受体单抗在左、右半结直肠癌患者中的疗效不同。基于临床证据及指南，RAS/BRAF野生型的左半结直肠癌一线治疗首选 FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康）联合西妥昔单抗方案，右半结直肠癌一线治疗首选 FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX（奥沙利铂、卡培他滨）联合贝伐珠单抗方案，方案选择时还需结合患者的年龄、体力状况评分，兼顾患者的生命质量。 RAS突变 结直肠癌的RAS基因突变中，KRAS突变率约为40%，NRAS 突变率约为 4%，KRAS G12C 突变率为1%～3%，对于 RAS 基因突变的患者，不建议采用抗EGFR单抗靶向治疗，仅推荐使用贝伐珠单抗。此外，KRAS G12C 突变的患者可使用托拉西布和阿达格拉西布精准分子靶向治疗。但是，耐药性成为KRAS G12C抑制剂面临的新挑战。KARS G12C抑制剂单药治疗时，EGFR累积、EGFR信号通路再次激活可导致耐药，与抗EGFR单抗联用则可使RAS效应因子持续失活从而增强抗肿瘤效果。 因此，相关文献建议：RAS 突变的结直肠癌患者采用贝伐珠单抗治疗，有条件可进行更精确的分子分型检测，若为 KRAS G12C突变可选择KRAS G12C抑制剂，必要时尝试采用Pan-KRAS抑制剂。 BRAF突变 结直肠癌的 BRAF 基因突变中，BRAF V600E突变占 60%～80%。目前，BRAF 突变且体能状况良好结直肠癌患者的一线治疗方案是 FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康）联合贝伐珠单抗。 HER2阳性 HER2 基因变异在结直肠癌患者中占比约 3%，在 KRAS 和 NRAS 野生型患者中占 5%，主要包括HER2 扩增、HER2 突变、HER2 融合 3 大类，以 HER2扩增为主。HER2 表达与 KRAS、NRAS、BRAF 基因突变密切相关。 对于 HER2 基因扩增或其蛋白产物过表达的患者，CSCO建议采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼治疗。同时，图卡替尼联合曲妥珠单抗抗肿瘤活性、耐受性良好，美国食品药品监督管理局已将该疗法批准用于结直肠癌的抗HER2 治疗。此外，吡咯替尼联合曲妥珠单抗在HER2 阳性结直肠癌患者的治疗中也显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。因此，建议对HER2阳性的结直肠癌患者采用曲妥珠单抗为基础的分子靶向药物联合治疗。 MET基因突变 MET 蛋白是一种受体酪氨酸激酶，在非小细胞肺癌、结直肠癌等肿瘤中共表达，MET基因突变/扩增是抗EGFR耐药的重要机制。因此，临床可对抗EGFR耐药的结直肠癌患者检测MET基因状态，选择是否要联合 MET 抑制剂治疗。 NTRK基因融合 在结直肠癌中，NTRK阳性肿瘤突变负荷水平高于NTRK阴性，NTRK 基因家族（NTRK1、NTRK2 和NTRK3）融合在泛癌人群中患病率为 0.18%。目前，NTRK基因融合阳性结直肠癌可采用特异性抑制剂恩曲替尼、拉罗替尼治疗。 POLE/POLD1基因突变 POLE 和 POLD1基因在 DNA 复制的校对和保真中必不可少，其种系或体细胞突变可导致 DNA 修复缺陷和癌变。相关研究表明，致病性POLE突变患者经ICI治疗后，其抗肿瘤反应有所改善，POLE突变有作为ICI治疗的预测性生物标志物的潜力。 CRC的免疫治疗 结直肠癌的微卫星状态可分为微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）、高微卫星不稳定型（microsatellite instability-high，MSI-H）或低微卫星不稳定型（microsatellite instability-low，MSI-L）。错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/MSI-H的发病率在结直肠癌中为12%～15%，在转移性结直肠癌中为 3%～5%，多见于右半结直肠癌，其病理表现为黏液性、低分化特征，并可见淋巴细胞浸润。与其他分子分型结直肠癌相比，dMMR/MSI-H结直肠癌被 CD8+ TIL、CD4+ TIL、TH1、巨噬细胞等免疫细胞浸润，且富含Ⅰ型干扰素微环境，对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗敏感。 免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的作用机制 根据目前的研究结果，ICI 治疗在 dMMR/MSI-H 患者的一线或多线治疗、新辅助治疗中均显示出较好效果。结直肠癌患者中，同时出现 dMMR/MSI-H 和BRAF 基因突变较为常见，其具体机制尚不明确。相关研究表明，与 BRAF野生型相比，BRAF突变与高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）和 MSI-H显著相关，免疫联合靶向治疗可能是 BRAF V600E 患者的有效治疗选择。表明 dMMR/MSI-H 结直肠癌患者更适合 ICI治疗，合并 BRAF V600E突变则可选择ICI联合分子靶向治疗方案。 结直肠癌发生的主要分子途径、治疗策略和治疗反应 结语 结直肠癌的靶向治疗在近年来取得了显著的进展，多种靶向药物已经在临床试验中展示了良好的疗效。EGFR、VEGF/VEGFR、PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK通路是目前研究最为深入的几个方向。未来，通过优化药物组合、改进给药策略以及开发新型靶向药物，有望进一步提高结直肠癌患者的生存率和生活质量。此外，个体化医疗和精准治疗将成为发展的重点，通过对每个患者的基因组进行全面分析，制定最适合的治疗方案，将是实现最佳治疗效果的关键。 参考文献 [1]詹海峰,王文学,耿嘉蔚,晚期结直肠癌精准分子靶向治疗研究进展.国际肿瘤学杂志,2024，51(09) : 601-605. DOI: 10.3760/cma.j.cn371439-20240522-00100 [2]陈帆,王峰,徐瑞华,免疫治疗在胃肠道肿瘤中的研究进展及实践挑战.中华胃肠外科杂志,2024，27(01) : 24-34. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20231121-00187 [3]中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, 国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会,结直肠癌靶向治疗中国专家共识.中华普通外科学文献（电子版）,2023，17(01) : 1-8. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2023.01.001 [4]Xie YH, Chen YX, Fang JY. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 20;5(1):22. doi: 10.1038/s41392-020-0116-z. PMID: 32296018; PMCID: PMC7082344. [5]Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 12507. https://doi.org/10.3390/ijms252312507