一文盘点 | 非小细胞肺癌罕见靶点治疗新进展！

发布日期：2025-01-22浏览次数：

肺癌是我国恶性肿瘤导致死亡的主要原因，其中最常见的类型是非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC），其总体5年生存率较低。与传统化疗和免疫治疗相比，携带突变基因的患者可以从靶向治疗中获益更大，靶向药物因其高效、低毒等显著优势，目前已成为驱动基因阳性晚期NSCLC患者一线治疗的标准方案。 尽管NSCLC已经是目前在精准医疗领域研究得最为深入的癌种，相关靶向药物较之其它癌种算得上是“遥遥领先”，但一些突变率较低（≤5%）被称为罕见突变的靶点仍然面临无药或耐药的困境。2024年已经过去，这些NSCLC的罕见靶点有何治疗进展呢？ 美国FDA批准的非小细胞肺癌靶向治疗 谈起NSCLC，大家第一个能想到的估计都是诸如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等EGFR-TKI，这与NSCLC的基因突变频率有关。EGFR是NSCLC最常见驱动基因，我国肺癌患者EGFR突变率约为50%，高于欧美等地区。EGFR 经典突变 19 外显子缺失（del 19）和 L858R 点突变约占全部突变的 85%。此外，还有 15% 左右的 EGFR 少见突变，如 G719X、L747X、S768I、L792X、T854I 等，这些少见突变异质性高，发生率低，预后较差。 EGFR ex20ins EGFR ex20ins是 EGFR 突变的第三大突变亚型，占所有EGFR突变NSCLC患者的2%~12%。作为肺癌罕见难治靶点，EGFR ex20ins空间构型特殊，传统 EGFR靶向药对该靶点基本无效，临床长期存在治疗空白，患者预后较差。 奥希替尼 奥希替尼是一种第三代 EGFR-TKI，对多种EGFR突变具有治疗活性，已被获批用于EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者，及携带EGFR ex20ins和L858R 点突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。研究表明，奥希替尼对于EGFR ex20ins的半数抑制浓度（IC50）比其他典型 EGFR 突变的IC50高10~100倍，这表明可能需要更高剂量的药物才能在治疗EGFR ex20ins方面达到临床效果。 舒沃替尼 舒沃替尼是一种不可逆的、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道了WU-KONG1 （NCT03974022）的更新数据，接受舒沃替尼200mg或300mg（1次/d）治疗的 EGFR ex20ins NSCLC 患者，经独立评审委员会评估的最佳 ORR 为54.3%，DCR为90.8%，在不同人口统计学特征和EGFR ex20ins亚型的基线脑转移患者中均观察到了肿瘤缓解。 莫博赛替尼 莫博赛替尼是一种专门设计用于靶向EGFR ex20ins NSCLC患者的药物。与其他EGFR-TKI相比，莫博赛替尼能与突变的EGFR不可逆、共价结合，这使得其对EGFR ex20ins具有更好的选择性和更强的抑制作用。 埃万妥单抗 埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET突变的双特异性抗体，作用机制与传统的 EGFR-TKI不同，埃万妥单抗可以通过阻断配体和促进受体降解来破坏EGFR和MET突变的信号传导功能，从而发挥抗肿瘤作用。既往有研究表明埃万妥单抗在EGFR ex20ins的 NSCLC 患者中表现出良好的抗肿瘤活性。 2021年5月，埃万妥单抗在美国FDA获批上市，用于治疗在铂类化疗期间或之后进展的EGFR ex20ins NSCLC患者。同时这也是首个获得突破性疗法认定的针对EGFR ex20ins的靶向疗法。 MET exon14跳跃突变 虽然既往接受过治疗的NSCLC患者主要携带MET扩增，但约有4%未接受过治疗的NSCLC患者携带METexon14跳跃突变。 卡马替尼 卡马替尼是一种小分子、高选择性MET TKI，通过抑制肿瘤生长、进展的下游信号通路而发挥作用。既往研究表明，卡马替尼治疗 EGFR 突变和 MET 扩增的 NSCLC 患者均取得了不错的疗效。 2020年卡马替尼被 FDA 批准用于治疗携带 METexon14跳跃突变的转移性 NSCLC成年患者。 特泊替尼 特泊替尼是一种高选择性 MET-TKI，2020年于日本获批用于不可切除、METexon14跳跃突变的晚期或复发性 NSCLC 患者的治疗。INSIGHT2试验（NCT03940703）结果表明，对于一线奥希替尼治疗后进展、EGFR 突变、MET 扩增的 NSCLC 患者，特泊替尼联合奥希替尼有望成为可避免化疗的一种口服靶向药物标准治疗方案。 赛沃替尼 赛沃替尼是一种高选择性小分子c-MET 抑制剂。2021年6月，赛沃替尼在中国获批用于接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的METexon14跳跃突变 NSCLC 患者。 谷美替尼 谷美替尼是一种高选择性的Ⅱ类MET抑制剂。正在进行的Ⅱ期临床研究GLORY（NCT04270591）数据表明谷美替尼治疗携带METexon14跳跃突变的 NSCLC 患者有着不错的疗效。此外，谷美替尼整体安全性良好，无严重的药物不良反应，药物相互作用较少。 NTRK 基因融合 NTRK 基因融合已被确定为多种实体瘤的致癌驱动因素，是 NSCLC的罕见基因改变，发生率约为1%。第一代 NTRK-TKI已显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，主要有恩曲替尼（Entrectinib）、拉罗替尼 （Larotrectinib）和克唑替尼 （Crizotinib）。既往研究表明恩曲替尼和拉罗替尼均表现出较高的治疗反应且不良反应较少。但与许多靶向药物一样，NTRK-TKI的耐药问题也相继报道。已研发的下一代 NTRK-TKI正在进行临床试验评估，如 Selitrectinib（LOXO-195）、Repotrectinib（TPX-0005）、Taletrectinib（DS-6051b/AB-106），可能为耐药患者带来希望。 ALK 基因重排 ALK基因与EML4基因融合（ALK重排）已被确定为多种恶性肿瘤的强效致癌驱动因素，其表达在约5%的NSCLC患者中，这类患者往往更年轻、无吸烟史。腺癌是最常见的组织病理学类型，因其治疗后的生存期优于其他靶点的药物，也被称为“钻石突变”。目前已经应用的第 一、二、三代 ALK-TKI在临床上均取得了令人满意的效果。 HER2 基因 HER2 是表皮生长因子受体家族的一种膜结合酪氨酸激酶，参与控制细胞增殖、分化和迁移等，在各种癌症类型中经常观察到 HER2 表达改变。在NSCLC中，HER2表达改变主要包括3种方式：基因扩增（2%~3%）、基因突变（1%~2%）和蛋白质过表达（20%~40%）。目前，针对HER2表达改变的药物主要包括HER2-TKI和抗HER2 抗体。 HER2-TKI 非选择性 HER2-TKI在既往临床研究中表现出的疗效有限，主要包括阿法替尼（Afatinib）、达可替尼（Dacomitinib）、奈拉替尼（Neratinib），但其疗效大都不尽人意。因此，研究人员设计开发了其他新型泛 HER2-TKI，如波奇替尼（Poziotinib）、图卡替尼（Tucatinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）等。其中吡咯替尼是我国自主研发的口服、不可逆的泛 HER2-TKI。 抗体药物偶联物（ADC） ADC作为一种新型化合物，将人源化单克隆抗体和细胞毒性药物结合，通过靶向肿瘤细胞上的肿瘤抗原有效地杀死靶向细胞，并避免对其他非靶向细胞的毒性。ADC药物在肺癌中的靶点包括 TROP2、HER2 和 DLL3 等，这些靶点在NSCLC和SCLC中具有不同表达特征。 2024 年 1 月，ADC药物德曲妥珠单抗（DS-8201a）得到应用批准：治疗肿瘤存在激活 HER2 突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性 NSCLC 成人患者。目前，NCCN、ASCO、CSCO 指南均将 T-DXd 作为 HER2 突变 NSCLC 患者后线治疗的推荐方案。 BRAF基因 BRAF突变见于3%~8%的 NSCLC 患者中，其中50%的患者检测出 BRAFV600E突变。目前，BRAF阳性NSCLC患者的TKI主要包括BRAF-TKI和 MET-TKI，既往研究表明2种TKI联合使用效果优于单药。 2023年10月，FDA 批准恩考芬尼联合比美替尼用于治疗 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC成人患者。 RET基因 RET是神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体的生长因子受体，在NSCLC患者中，RET融合/重排约占1% ~2%，常见于女性、不吸烟患者和肺腺癌患者。RET 改变 NSCLC 患者的既往用药，如第一代卡博替尼 （Cabozantinib）和仑伐替尼 （Lenvatinib）的治疗反应适中且耐受性差，因此第二代靶向RET-TKI赛普替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）问世，二者均为高选择性RET-TKI，并具有中枢活性。 KRASG12C基因 KRASG12C 突变型 NSCLC 是一种区别于其他驱动基因癌症的异质性疾病。抑制 KRAS及其信号通路的药物研发十分艰难，直到在KRAS G12C的结合开关Ⅱ区域发现了一个小口袋，改变了 KRAS突变 NSCLC患者的治疗情况。目前，已被批准用于 KRASG12C 突变 NSCLC 患者的药物包括索托拉西布 （Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）。 参考文献： [1]张艰，刘苗艳，李京耕，非小细胞肺癌罕见靶点与药物治疗.国际呼吸杂志，2024，44（07） ： 764-772. DOI： 10.3760/cma.j.cn131368-20240524-00299 [2]栾涛，沈盼晓，张云辉，等. 晚期非小细胞肺癌治疗年度进展2024.中华结核和呼吸杂志，2025，48（01） ： 72-77. DOI： 10.3760/cma.j.cn112147-20241103-00655 [3]Zhang H， Zhang Y， Zhu Y， Dong T， Liu Z. Understanding the treatment response and resistance to targeted therapies in non-small cell lung cancer： clinical insights and perspectives. Front Oncol. 2024 Jul 11；14：1387345. doi： 10.3389/fonc.2024.1387345. PMID： 39055566； PMCID： PMC11269125.