PARP抑制剂引领『“沉默杀手”卵巢癌』精准治疗大变革！

发布日期：2025-02-08浏览次数：

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是一种常见的妇科恶性肿瘤，发病率虽不及宫颈癌和子宫内膜癌，但致死率却高居妇科恶性肿瘤首位。因其起病隐匿，早期缺乏特异症状及有效的筛查方法，超过 70%的患者就诊时已是晚期，且多伴远处转移。目前卵巢癌的标准治疗方案是手术联合化疗，但由于化疗耐药性和肿瘤复发率高，晚期卵巢癌患者 5 年生存率约 30%，预后较差，被称为“沉默杀手”。 近年来，PARP抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间。此外，一些针对特定分子标志物和突变基因的靶向治疗，都同PARP抑制剂一起逐渐改变了卵巢癌的治疗格局。 卵巢癌的特征取决于其分子、遗传和组织学分类 卵巢癌的分类世界卫生组织将卵巢癌主要分为两大类：上皮细胞（约95%）和非上皮细胞[包括生殖细胞（<3%）、性索间质癌（<2%）和小细胞癌（<1%）]。 在上皮细胞类别中，有五种主要的组织型：高级别浆液性癌（HGSC，约70%）、透明细胞癌（约10%），子宫内膜样癌（约10%）、粘液性癌（约<5%）和低级别浆液性癌（LGSC，约<5%）。 卵巢癌的分类(A)和临床(B).常用的治疗方法。PARP；NTRK；GnRH。 根据分子和遗传特征，OC可细分为Ⅰ型和Ⅱ型。虽然Ⅰ型通常显示KRAS、BRAF、PTEN、PIK3CA、CTNNB1和ARID1A基因的基因组改变，但它们在基因上是稳定的，进展缓慢。Ⅱ型的特征是TP53突变、遗传不稳定和快速进展。Ⅰ型OC肿瘤可包括LGSC癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和粘液癌，而HGSC肿瘤属于Ⅱ型肿瘤。 卵巢癌的特征取决于其分子、遗传和组织学分类 基因检测在卵巢癌维持治疗中的应用 在新诊断晚期卵巢癌中，BRCA1/2和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗的方案选择。与 HRD阴性相比，存在 BRCA1/2突变或 HRD 阳性（约50% 的高级别浆液性卵巢癌存在 HRD）的卵巢癌患者可更加获益于PARP 抑制剂单药以及与贝伐珠单抗联合的双药维持治疗。而对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2 突变及HRD状态并不作为含铂化疗后PARP抑制剂维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定参考价值。 鉴于生物标志物在卵巢癌维持治疗临床实践中的关键指导作用，《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》对相关生物标志物检测进行如下推荐： （1）推荐所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理确诊时，明确肿瘤BRCA1/2的突变（包括胚系和体细胞突变）状态，对于Ⅰ期患者仅需明确胚系BRCA1/2突变状态（1类）。 （2）对于新诊断的晚期卵巢癌患者（目前主要证据在高级别浆液性卵巢癌和高级别子宫内膜样癌），HRD状态（包括BRCA1/2和HRD score）有助于医生选择不同维持治疗方案以期达到最佳治疗效果： ①建议进行 HRD 检测（包括BRCA1/2和HRD score）（2A类）；如患者存在抗血管生成药物治疗的禁忌证，或不考虑抗血管生成药物治疗时，HRD状态对于维持治疗的疗效预测及预后判断仍有参考价值（2B 类）； ②如既往接受过肿瘤 BRCA1/2检测，且结果为阳性，不需要再补充进行HRD检测（1类）； ③如既往接受过肿瘤 BRCA1/2 检测，且结果为阴性，建议对肿瘤样本进行HRD检测以明确是否为HRD阳性（2A 类）。 （3）PARP 抑制剂对于铂类敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变状态及HRD状态并不作为含铂化疗后PARP抑制剂维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定参考价值。 PARP抑制剂的发展及治疗应用 1963年 Chambon 等首先发现了 PARP，后经证实其参与单链 DNA 损伤后的修复过程。1980年Durkacz等证明烟酰胺类似物可以抑制 DNA 修复,并可增强 DNA 损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005 年 Nature 同期发表的2项研究首次证实了 PARP 抑制剂与 BRCA1/2 突变之间存在“合成致死”效应。 目前已知 PARP 家族包括17 个成员,其中PARP1 和PARP2 主要通过碱基切除修复( base excision repair,BER)途径在 DNA 单链断裂( single strand break,SSB)修复中发挥重要作用。PARP 抑制剂经历了3次更新换代,第3代PARP抑制剂以复合物单品结构为基础,具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP 抑制剂进行维持治疗获益显著。 PARP抑制剂在美国FDA或中国NMPA获批适应证 卵巢癌的其他靶向治疗 卵巢癌的靶向治疗旨在利用特定的药物直接作用于卵巢癌细胞的分子靶标，抑制其生长和扩散。较之传统化疗有着更高的选择性和较少的不良反应。除了PARP抑制剂，诸如抗血管生成药物、靶向PI3K/Akt/mTOR 通路、叶酸受体α（FRα）靶向治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）药物等也是近年来卵巢癌靶向治疗的研究重点。 抗血管生成药物 抗血管生成药物通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供应，从而抑制其生长。贝伐珠单抗是一种典型的抗血管生成药物，在卵巢癌的一线和二线治疗中得到充分证实，在复发性卵巢癌的治疗中也发挥着重要作用，包括铂耐药的复发性卵巢癌患者。 2021年11月19日，贝伐珠单抗两项妇科肿瘤新适应证获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，分别为联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(OC)患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌(CC)患者的治疗，为中国卵巢癌、宫颈癌患者带来了全新治疗选择。 靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路 PI3K/Akt/mTOR 信号通路在包括卵巢癌的许多癌症中起关键作用。PI3K/Akt/mTOR 通路的异常激活与肿瘤细胞的增殖、凋亡和迁移等密切相关。靶向这一通路的药物，如阿培利司（alpelisib）和西罗莫司（sirolimus），在临床试验中显示出潜在的治疗效果。 FRα靶向治疗 FRα在多数卵巢癌细胞中高表达，而在正常组织中低表达，且敏感度和特异度均较高，因此成为卵巢癌的1个理想靶点。mirvetuximab soravtansine（MIRV， 商 品 名 ：ELAHERE） 是一种靶向 FRα 的 ADC，目前已显示出对 FRα 高表达的卵巢癌患者有效。 2024年3月25日，美国食品和药物管理局(FDA)全面批准ELAHERE(mirvetuximab soravtansine-gynx)用于叶酸受体α(FRα)阳性、铂耐药上皮卵巢、输卵管或原发性腹膜成人癌症患者的治疗，这些患者此前接受过多达三种治疗。 抗EGFR 药物 上皮性卵巢癌患者体内 EGFR 高表达，对肿瘤发展和产生铂类药物耐药性具有重要影响。厄洛替尼作为抗 EGFR 药物 , 可竞争性与三磷酸腺苷结合，阻断由 EFGR 介导的下游信号传递通路，抑制肿瘤细胞生长，同时促进凋亡作用。但厄洛替尼对晚期耐药复发的卵巢癌治疗作用有限。尽管在卵巢癌中 EGFR2（即 HER2）基因扩增较为罕见，但在一些高表达 HER2 的卵巢癌患者中，HER2 靶向药物如曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）显示出治疗效果。其临床应用价值仍有很大的探索空间。 参考文献： [1]Bukłaho PA, Kiśluk J, Nikliński J. Diagnostics and treatment of ovarian cancer in the era of precision medicine - opportunities and challenges. Front Oncol. 2023 Sep 6;13:1227657. doi: 10.3389/fonc.2023.1227657. PMID: 37746296; PMCID: PMC10516548. [2]孔北华 ,刘继红 ,黄鹤 ,等. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版） [J]. 现代妇产科进展, 2022, 31 (08): 561-572. DOI:10.13283/j.cnki.xdfckjz.2022.08.001. [3]中国三级妇产科医院/妇幼保健院联盟妇科肿瘤遗传咨询协作组 ,中国抗癌协会中西整合子宫内膜癌专业委员会. 妇科肿瘤遗传咨询专家共识（2023年版） [J]. 中国癌症杂志, 2023, 33 (11): 1041-1064. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.11.010. [4]López-Portugués C, Montes-Bayón M, Díez P. Biomarkers in Ovarian Cancer: Towards Personalized Medicine. Proteomes. 2024 Mar 18;12(1):8. doi: 10.3390/proteomes12010008. PMID: 38535506; PMCID: PMC10974094. [5]中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022年版） [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2022, 38 (01): 56-65. DOI:10.19538/j.fk2022010115. [6]王亚萍,李娟清. 卵巢癌靶向治疗和免疫治疗研究进展 [J]. 实用肿瘤杂志, 2024, 39 (05): 413-418. DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2024.062.