一文全览 | 恶性淋巴瘤的分子诊断
发布日期：2025-03-08浏览次数：
淋巴瘤是一组起源于B细胞、T细胞或自然杀伤（NK）细胞的异质性恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma， HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）。其中弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma， DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型。
由于淋巴瘤在临床、分子遗传学及肿瘤微环境等方面具有高度异质性，传统放化疗仅对部分淋巴瘤患者有效，且不良反应大，部分患者表现为短期内肿瘤进展或原发耐药，因此亟需一种更加精准的个体化诊疗方式。目前，基于其预后和分子机制的精准分层治疗被认为是突破这些高危难治患者治疗瓶颈的重要方向。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
NHL是一组高度异质性的淋巴细胞恶性增殖性疾病，占所有淋巴瘤的90%左右。NHL的病理类型复杂多样，根据细胞来源和分化程度，可分为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和NK细胞淋巴瘤等几大类，每一类下又包含了许多不同的亚型。
非霍奇金淋巴瘤中最常见的分子异常的研究
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：是最常见的NHL类型，约占所有病例的30%-40%。其在分子遗传学、免疫表型等方面具有高度异质性，患者的临床预后也截然不同。如何尽早识别复发/难治或者高风险DLBCL患者，进行方案调整，实现个体化精准治疗，是近年来淋巴瘤领域研究的热点。
目前，基于新算法和新测序技术，制定的5分类或7分类分子分型，对DLBCL进行更加精准分层，并提供了个体化靶向治疗的选择。
DLBCL的分子亚型，NOS结合基因表达谱和复发性基因改变
在临床实际应用上，明确DLBCL诊断及分期后，应行FISH检测BCL2、BCL6、MYC基因重排，还应行IHC检测以明确 BCL2、BCL6、MYC 的表达情况，这将有助于判断患者预后并选择治疗方案。高级别B细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 基因易位，其遗传学特征为同时存在 MYC 和 BCL2 基因重排；双表达DLBCL 指 MYC 和 BCL2 的 IHC 表达阳性（MYC蛋白表达≥ 40%，BCL2 蛋白表达≥ 50%）；两者均提示预后不良。近年来二代基因测序检测发现，MYD88 和 CD79B 双突变、TP53 突变、NOTCH1 突变提示预后不良。
在侵袭性/大b细胞淋巴瘤中具有潜在相关性的基因缺陷和生物标志物
边缘区淋巴瘤（MZL）：约占NHL的10%，是一组异质性疾病，包括黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissues，MALT）结外边缘区淋巴瘤（简称“MALT 淋巴瘤”）、淋巴结边缘区淋巴瘤及脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL）三类亚型，三者在形态学、免疫表型和基因表型方面相似，但其临床表现各异，其中 MALT 淋巴瘤最常见。在WHO-HAEM5 中，原先属于 MALT 淋巴瘤的原发皮肤边缘区淋巴瘤被单独归为一类。
滤泡性淋巴瘤（FL）：起源于滤泡中心B细胞，约占NHL的20%-30%，是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，t（14；18）染色体的易位导致Bcl-2基因过表达的淋巴细胞在淋巴结增殖，呈密集“滤泡”生长方式。FL是一组异质性疾病，大多数为1、2级，临床表现为惰性，预后较好；3级FL可进一步分为3a、3b级。目前普遍认为，FL3a与FL1~2的临床进程及预后相似，而FL3b与DLBCL的病程类似，具有更强的侵袭性和更高的死亡率。但近期有研究发现，FL3a与FL3b的预后并无明显差异，进一步研究显示两者基因表达谱高度相似，且明显不同于FL1~2和DLBCL，FL3b预后优于DLBCL。
套细胞淋巴瘤（MCL）：约占NHL的5%-10%，是一种罕见且无法治愈的B细胞恶性肿瘤，以t（11；14）（q13；q32）染色体异常及细胞周期蛋白D1（cyclin D1）过表达为其独特的分子生物学特征，兼具惰性及侵袭性淋巴瘤的临床特点，可以分成经典型MCL、白血病样非淋巴结性MCL、原位套细胞瘤变（ISMCN）。
在小B细胞肿瘤中具有潜在相关性的基因缺陷和生物标志物
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）：约占NHL的7%，是一组起源于胸腺后成熟T细胞或NK细胞，且具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。最近，通过GEP分析鉴定出了2个分子亚群，即PTCL-TBX21和PTCL-GATA3。PTCL-TBX21具有基因组复杂性低，表观遗传修饰基因（TET1、TET3、DNMT3A）频率较高，结果较好的特点。相比之下，PTCL-GATA3与高基因组复杂性、STAT3和MYC的增加、TP53和PRDM1的频繁突变以及不良预后相关。
在淋巴结T细胞淋巴瘤中具有潜在相关性的遗传基因和生物标志物
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL）：ENKTL 是 EBV 相关淋巴瘤，90% 以上的患者肿瘤组织中 EBV 呈阳性。ENKTL 在亚洲和南美洲较常见，欧美极少见，绝大部分原发于结外。
在结外和白血病/播散性T细胞和NK细胞淋巴瘤中有潜在相关性的遗传缺陷和生物标志物
霍奇金淋巴瘤（HL）
HL 发病率占淋巴瘤的 5% ～ 10%，男性高于女性。分为经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma， cHL）和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。cHL占所有HL的95%，分为结节性硬化型、混合细胞型、淋巴细胞削减型和富于淋巴细胞型。
虽然近年来，经典霍奇金淋巴瘤（CHL）和以结节性淋巴细胞为主的霍奇金/b细胞淋巴瘤的遗传景观已经得到了阐明，但突变分析目前在实际诊断中并没有发挥重要作用。
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