胸腺肿瘤诊疗新希望：分子标志物及检测技术

发布日期：2025-05-17浏览次数：

胸腺肿瘤是指来源于胸腺上皮细胞的肿瘤，即胸腺上皮肿瘤（thymic epithelial tumors，TETs）。TETs 是一种罕见的胸部恶性肿瘤，包括胸腺瘤（thymoma，Tm）和胸腺癌（thymic carcinoma，TC）。TETs 的发病率约为0.13/10万，其中TC 极为罕见，仅占所有恶性肿瘤的 0.06%，而TC预后较Tm差，5年生存率仅为 50%。随着对恶性肿瘤分子通路和免疫逃逸机制的深入研究，靶向和免疫疗法为TETs 治疗开辟了新途径。 分子生物学的进展为肿瘤个体化治疗提供了分子基础。生物学标志物是肿瘤风险、肿瘤发生或患者预后的分子指标。然而，生物学标志物的发现与应用需要检测技术支持，通过检测发现肿瘤患者多种基因突变和分子途径，从而找到潜在药物靶点，实施个性化治疗具有重要的临床应用价值。 KIT 通路 KIT 是一种酪氨酸激酶受体基因，常在胃肠道间质瘤、慢性髓系白血病和黏膜黑色素瘤患者中呈过表达。TC 中的 KIT 基因过表达频率较 Tm 显著升高，Tm 中的 KIT 基因突变很少，但 TC 中的 KIT 突变发生率约为 10%，携带 KIT 突变的肿瘤患者的生存率和无进展生存期显著降低。 Imatinib 和/或 Sunitinib 可能作用于 c-KIT 突变阳性的TC 亚群。Imatinib 可通过阻断 c-KI 的酪氨酸激酶活性，导致细胞凋亡和死亡。但TETS对Sunitinib反应较低，应限制 Sunitinib 在 Imatinib 耐药肿瘤的治疗中的应用。 对于KIT 突变检测最初采用Sanger 测序，近年来下一代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的出现导致测序数据输出量急剧增加。NGS不仅可以检测 KIT 突变，还可以检测耐药机制、种系突变以及量化突变负荷等，为个性化医疗提供了重要帮助。 EGFR 通路 研究证实，EGFR 在71%的 Tm 患者和 53%的 TC 患者中呈过表达。EGFR 突变在TETs 中极为罕见，EGFR 过表达和突变之间没有发现相关性。目前证实，EGFR 已成为多种癌症治疗干预的靶点。 多项研究表明晚期 TETs 患者对 Cetuximab 反应良好。尽管目前对于化疗难治性晚期 TETs 患者，Gefitinib 和 Erlotinib 的临床疗效不尽如人意，但相比之下，Cetuximab 在晚期 TET； 应用前景更为广阔。 检测外周血 EGFR 基因突变的方法众多，其中测序法是检测基因突变的金标准，而NGS 在 Sanger测序的基础上，提高了检测效率和灵敏度，但价格较高。 IGF-1R 通路 IGF-1R 是一种跨膜受体通过涉及各种癌基因的级联反应促进肿瘤发生。IGF-1R在TC 和 Tm 患者中的表达阳性率分别为 70%和 21%，胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）/IGF-1R已被确定为 TET； 的不良预后指标。 抗IGF-1R 抗体用于治疗TETs尚在初步探索中。Figitumumab 可阻止 IGF-1 与 IGF-1R 结合，在难治性 Tm 患者治疗中显示出较高的临床价值。此外，TC 中 IGF-1R 过表达也可能被体外热休克蛋白 90（heat shock proteins，Hsp90）伴侣抑制剂靶向。 VEGF 通路 新生血管是肿瘤发生发展的重要过程和必要条件。微血管密度和 VEGF 的表达水平与肿瘤侵袭和临床分期相关。目前仅有少量关于血管生成抑制剂在 TETS 中应用的数据，其疗效无法评估。多激酶抑制剂也可能靶向血管生成，尤其在 KIT 野生型 TC 的治疗中已见报道。Sunitinib 是一种通过阻断肿瘤生长所需血液及营养物质和攻击肿瘤细胞发挥作用的多激酶抑制剂，可抑制 VEGF 受体-1，2，3（VEFG receptor-1，2，3，VEGFR-1，2.3）。Sorafenib 是一种可以抑制 c-KIT、VEGFR-1，2，3 以及血小板衍生生长因子受体的多靶点多激酶抑制剂，对 TC 具有良好的疗效。因此，多激酶抑制剂在 TC 中的抗血管生成作用可能成为晚期 TETs个体化治疗的探索方向之一。 TP53 基因 TP53 是一种肿瘤抑制基因，其突变会导致 p53 蛋白失活，从而导致肿瘤发生。相比于开发靶向药物，TP53突变更常被用作疾病进展的标志物。然而，p53 蛋白是最难靶向的靶点之一，目前全球尚未批准靶向 p53 蛋白的有效疗法。针对TP53 突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物仍处于临床试验早期。 常用的 TP53 基因检测方法包括基因测序、芯片检测和PCR。 类固醇受体辅助激活子（Src） Src是一种原癌基因编码的非受体酪氨酸激酶，通过与激素激活的核受体和特定转录因子结合，参与细胞增殖、生长、分化和血管生成，从而调控机体生长发育以及能量代谢等过程。有学者评估了 Src 抑制剂在复发/难治性胸腺恶性肿瘤中的作用，发现其客观缓解率为0%，抗肿瘤活性不尽如人意。 mTOR 通路 PI3K-mTOR通路的改变参与了 TETs 的发病过程。Everollmus 是一种雷帕霉素衍生物，可与胞内蛋白FKBP12 结合形成抑制性复合体mTORC1，从而抑制 mTOR 活性，并抑制肿瘤细胞的生长与增殖、营养代谢以及血管生成因子生成和释放。mTOR 是 TETS 治疗的可能靶点，但Everollmus抗肿瘤活性有限，用药后发生严重免疫相关不良事件的风险不可忽视，不可作为 TETs 患者的标准治疗方案，需要探究毒性更小、抗肿瘤活性更高的 mTOR 抑制剂。 对于该通路活性和功能的检测，可从 mTOR 蛋白表达水平、mTOR 激酶活性mTOR 下游效应分子磷酸化水平以及 mTOR 信号通路相关基因表达水平等方面着手，常用的检测方法包括 HHC、免疫印迹、PCR、基因检测等。 PD-1/PD-L1 通路 PD-L1与 PD-1 结合抑制T细胞活化。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达高水平的 PD-L1，维持 PD-1/PD-L1 通路处于激活状态，从而抑制 T细胞功能和负信号传导。PD-L1 在 Tm 和 TC 肿瘤细胞中的表达范围分别为 23%~92%、36%~100%。PD-1/PD-L1的表达与组织侵袭性直接相关，可作为多种恶性肿瘤预后标志物。大量研究证实，PD-L1表达水平越高，其免疫疗法效果越好。然而，其免疫相关不良事件发生率较高，症状较重。目前已有的实验或病例报道表明，Nivolumab 应用于 TETs 的疗效有限；Avelumab 虽然有一定的临床益处，但安全性令人担忧。免疫治疗对 TETs 患者的益处和风险仍需衡量，随着国产免疫抑制剂如替雷丽珠单抗等药物的兴起，使用免疫疗法治疗 TETs 有望取得突破性进展。 目前检测 PD-L1 的主要方法是 IHC，因其特异性强、敏感性高、定位准确而成为最广泛使用的蛋白质检测技术之一。传统的 IHC 只能检测单一目标蛋白，新兴 IHC 技术允许在一次测定中同时靶向多种蛋白质，又称为多重免疫组织化学（mlHC）。 TETs相关的分子标志物及药物示意图 参考文献： [1]Takata S. Genomic insights into molecular profiling of thymic carcinoma： a narrative review. Mediastinum. 2024 Jun 5；8：39. doi： 10.21037/med-24-5. PMID： 39161584； PMCID： PMC11330910. [2]吴安洪. 胸腺肿瘤的诊治与预防 [J]. 人人健康, 2025, (03): 82-83. DOI:10.20252/j.cnki.rrjk.2025.03.051. [3]李淑珂,高雯. 胸腺肿瘤相关的分子标志物及检测技术进展 [J]. 临床检验杂志, 2024, 42 (03): 200-203. DOI:10.13602/j.cnki.jcls.2024.03.08. [4]Enkner F, Pichlhöfer B, Zaharie AT, Krunic M, Holper TM, Janik S, Moser B, Schlangen K, Neudert B, Walter K, Migschitz B, Müllauer L. Molecular Profiling of Thymoma and Thymic Carcinoma: Genetic Differences and Potential Novel Therapeutic Targets. Pathol Oncol Res. 2017 Jul;23(3):551-564. doi: 10.1007/s12253-016-0144-8. Epub 2016 Nov 14. PMID: 27844328; PMCID: PMC5487866.