急性淋巴细胞白血病
发布日期：2024-08-24浏览次数：
急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukaemia， ALL），是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。当淋巴细胞的复制机制出现问题，不受控制异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能,同时也可侵及骨髓外的组织，如骨骼、关节、肝、脾等。
我国急性淋巴细胞白血病发病率为 0.69/10万，此病多见于儿童，男性多于女性，在儿童中，ALL的发病率则高达4.29/10万，占据了儿童白血病的72.6%。相比其他白血病类型，ALL在成年人中较为罕见。此外，年龄不同，其治疗方案及预后都有着显著差异。通常来说，儿童患者接受了正规的治疗，大部分患者的治疗效果比成年患者更好，可以达到80%以上的治愈率。
ALL是如何发生的
上期我们介绍过：人体体内的造血干细胞可选择分化为髓系干细胞或淋巴系干细胞，髓系干细胞会继续分化为各种专职细胞，如红细胞、单核细胞、粒细胞、巨核细胞等；淋巴系干细胞会继续分化为免疫系统中的B细胞或T细胞。一般情况下，这样的过程时刻都在进行，新的细胞不断生成。
（造血干细胞分化成熟图）
但当发生急性白血病时，造血干细胞失去分化及成熟为其他细胞的能力，一直停留在原始幼稚的状态，不仅无法执行自己的“职能”，这些原始细胞积累、堆积、直至”塞满“骨髓，也在一定程度上阻碍了正常细胞的分化，最终表现为骨髓中正常细胞产生减少，血液、骨髓里以及各种组织器官里都存在着大量形态异常的白血病细胞，从而导致一系列的全身性症状。
就比如我们今天要介绍的ALL，正常情况下，淋巴干细胞会先分化成淋巴母细胞，然后分化成以下三种淋巴细胞中之一：
• B淋巴细胞（起源并成熟于骨髓）：参与体液免疫。
• T淋巴细胞（起源于骨髓，成熟于胸腺）：参与细胞免疫。
• 自然杀伤（NK）细胞：攻击癌细胞和病毒。
当淋巴干细胞无法发育成成熟的B淋巴细胞和T淋巴细胞时，免疫系统首当其冲，机体只能通过持续性的低热来对抗感染，这也是发热通常出现在疾病的早期阶段的原因。随着病情发展，贫血、出血倾向、淋巴结及肝脾肿大等也会纷至沓来。
ALL的诊断分型
ALL诊断采用MICM（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学）诊断模式，诊断分型采用WHO 2022（第5版）标准。
最基本的检查应包括细胞形态学、免疫表型，以保证ALL与急性髓系白血病（AML）等的鉴别，初诊时应行骨髓穿刺+骨髓活检；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20％才可以诊断 ALL（少数患者因发热、使用糖皮质激素可导致原始细胞比例不足20％，需要结合病史和其他检查鉴别诊断）。
免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考欧洲白血病免疫分型协作组（EGIL）标准（表1）。同时应除外系列不清的急性白血病（尤其是混合表型急性白血病），混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008/2016造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2），可以同时参考EGIL标准（表3），早期T前体淋巴母细胞白血病（ETP-ALL）免疫表型诊断积分可参考表4。
为保证诊断分型的准确性、预后判断合理可靠，应常规进行遗传学检查，包括染色体核型分析及必要的荧光原位杂交（FISH）检查，如 KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。开展相关的分子学检测（融合基因筛查、BCR::ABL1样ALL 的筛查，有条件的单位可考虑开展转录组测序），以满足 ALL 精准分型；建议开展二代测序技术（NGS）检测基因突变和基因拷贝数变异（如IKZF1和CDKN2A/B缺失等），为患者诊断分型、预后判断、靶向治疗提供依据。预后分组可参考NCCN 2023 临床危险度分组和细胞遗传学预后分组标准（表5、表6）。
ALL 诊断确立后，应根据患者的具体分型、预后分组，采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。
WHO 2022（第5版）关于前体淋巴细胞肿瘤分类
1．B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）：
（1） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）
（2）伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：
·伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴KMT2A重排的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴高超二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴亚二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴TCF3::PBX1融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴TCF3::HLF融合基因的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·伴iAMP21的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·BCR::ABL1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
·ETV6::RUNX1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
（3）建议分类：伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
2．T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）：
根据抗原表达划分为不同的阶段：pro-T、pre-T、皮质-T、髓质-T。
（1） T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）
（2）早期T前体淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia/lymphoma，ETP-ALL/LBL）。
注：临床一般采用"急性淋巴细胞白血病（ALL）"替代"淋巴母细胞白血病"。KMT2A＝MLL，ETV6::RUNX1＝TEL::AML1，TCF3::PBX1＝E2A::PBX1。
几种特殊类型ALL的特点
1．BCR::ABL1样ALL/LBL（BCR::ABL1-like ALL/LBL）：
（1）与BCR::ABL1阳性（Ph阳性）ALL患者具有相似的基因表达谱。
（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。还包括EPOR（EPO受体）截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。
（3）涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成多种融合基因。
（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。
BCR::ABL1样ALL的筛查流程建议见图1。
注：费城染色体【t(9;22)(q34;q11) 形成 BCR-ABL】在急性白血病中出现时往往提示预后差，其Ph+与Ph－的治疗策略也不尽相同
2．ETP-ALL/LBL：
（1）CD7阳性，CD1a和CD8阴性。
（2）cCD3阳性（膜CD3阳性罕见），CD2和（或）CD4可以阳性。CD5一般阴性，或阳性率<75%。
（3）髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性；MPO阴性（免疫表型积分见表4）。
（4）常伴有髓系白血病相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。
（5）T-ALL常见的异常，如NOTCH1、CDKN1/2A突变不常见。
3．ETV6::RUNX1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：
与ETV6::RUNX1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱,但是通过FISH、RT-PCR、RNA-seq等检测均未发现ETV6::RUNX1融合基因，这类患者通常同时存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1异常，ETV6异常结合IKZF1异常可以引起与经典ETV6::RUNX1融合基因阳性患者相同的转录异常。
4．伴其他确定基因异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：
包括未来有可能成为新分类但目前证据尚不足的基因异常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改变（重排、基因内扩增或突变）或PAX5 p.P80R等异常。
NCCN指南-儿童急性淋巴细胞白血病（V3.2024）：针对B-ALL遗传风险群体
ALL的治疗监测与随访
由于人体内天然存在的血脑屏障与血睾屏障，导致化疗药物难以到达中枢系统和睾丸，在化疗后的缓解期极易形成中枢和睾丸白血病，也成为此后ALL复发的重要原因。想要保证治疗的疗效及降低复发风险，就必须进行严密的监测。
1. ALL 整个治疗期间应强调规范的 MRD 监测，并根据监测结果进行动态的危险度分层和治疗方案调整。
（1）早期：诱导治疗期间（第14天）和（或）结束时（第28天左右）。
（2）缓解后定期监测：应至少保证治疗 3 个月（第12～16周）、6个月（第24～28周）及巩固治疗结束时的MRD监测。MRD 监测可用于预后评估和危险度、治疗策略的调整；缓解后 MRD 水平持续较高或治疗过程中 MRD 由阴性转为阳性的患者具有较高的复发危险（危险度上调），缓解后治疗应进行调整（如allo-HSCT）。
2. MRD的监测方法：
（1）经典的 MRD 检测技术：①IgH、TCR 定量PCR检测（DNA水平）；②4～6 色流式细胞术MRD检测；③融合基因转录本的实时定量PCR（如BCR::ABL1）。
（2）新 的 高 通 量 MRD 检 测 技 术 ：① 基 于EuroFlow≥8 色二代流式细胞术检测 MRD；②IgH、TCR高通量测序。
3.Ph+-ALL疾病反复时应注意进行ABL1激酶区突变的分析。
4. 完成巩固强化治疗后的随访检查：
（1）第1年每1～2个月1次，检查项目包括体格检查、血常规、肝功能（尤其是服用6-MP的患者）。
（2）第 2 年每 3～6 个月 1 次，检查项目同第1年。
（3）第3年及以后每6～12个月1次或根据病情需要。如持续缓解状态一般至诊断后5年可以停止复查。
每个复查随访的时间点均应包括骨髓形态学和 MRD（流式细胞术 MRD 和/或特异融合基因定量）的检测。
