高血压个体化用药——药物基因组学开启降压药物的“精准用药时代”！
发布日期：2024-09-04浏览次数：
原发性高血压是临床上的常见病，《中国心血管病报告2018》指出，2013年我国有250万人死于高血压，占全部死因的 27.5%，且我国高血压患病率呈总体上升趋势。2015 年中国高血压病的治疗率为 45.8%，控制率仅为 16.8%。虽然高血压患者可以通过服用降压药物进行控制，但是研究表明仍然有2/3的高血压患者服用降压药物并不能有效控制血压。
为何血压久控不下？
整体血压控制率低的可能原因包括患者依从性差，处方降压药疗效不佳等。
处方治疗效果不佳的一个重要因素是无法预测患者最合适降压药物。目前临床医生主要是经验性选择降压药，而高血压很大程度上是一种无症状的疾病，因此患者常需经历反复试药，这无形中增加了经济负担。并且治疗过程中产生的不良反应会导致患者依从性差，最终延误疾病治疗甚至加重病情。
此外，高血压是与多基因相关的疾病，具有明显的家族聚集性。研究发现基因表型的不同，降压药物的治疗效果存在显著个体差异，这提示降压药物的疗效及不良反应的个体差异与遗传因素密切相关。
一项高血压家系遗传分析研究表明，30%~50%的个体患高血压的风险来自遗传因素。国际临床药物遗传学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consor-tium，CPIC）指南建议，要通过遗传数据指导疾病治疗或决定药物剂量。
基因组学如何指导医生开出“基因处方”？
目前，高血压主流的一线降压药物可简单分为“A、B、C、D”4类，即：ACEI/ARB、β-R 阻滞剂、钙拮抗剂CCB、利尿剂。
1.与ACEI相关的基因多态性
血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是 ACEI的作用靶点，ACE基因的多态性影响着 ACEI的作用效果。ACE 基因多态性的研究主要集中在其第 16 内含子中的 287 bp 片段，此片段的插人（insertion，I）或缺失（deletion，D）会导致3种基因型：II型（插入纯合子）、ID型（插入缺失杂合子）及 DD 型（缺失纯合子）。研究表明，在使用 ACEI治疗的中国原发性高血压患者中，ID基因型和 DD 基因型的患者对ACEI的疗效相对I基因型患者的疗效更好。
2.与ARB相关的基因多态性
细胞色素氧化酶 P450 2C9（cytochrome P-4502C9，CYP2C9）是人类肝脏中一类重要的药物代谢酶，约占人类肝微粒体细胞色素氧化酶总量的20%。CYP2C9 参与了许多药物及某些重要内源性物质的代谢，通过影响环氧花生酸的合成代谢从而影响血压的调节和血管内皮的功能!8，最终影响原发性高血压的发生。CYP2C9基因具有遗传多态性，因此导致CYP2C9酶活性在不同个体间存在差异，使得药物疗效呈现个体差异，其中CYP2C9*3是研究最多的变异型。氯沙坦、厄贝沙坦等 ARB 主要由 CYP2C9代谢。研究显示，ARB 在体内主要由CYP2C9 代谢，其中 CYP2C9*3 的突变致使酶活性显著下降，导致药物疗效降低。此外，也有研究发现，CYP2C9*3突变对氯沙坦的代谢有显著影响，使其代谢率显著降低，CYP2C9*3突变可导致氯沙坦降压效果减弱，然而 CYP2C9*3突变可增加缬沙坦和厄贝沙坦的血药浓度，导致缬沙坦和厄贝沙坦降压效果增强。
3.与β受体阻滞剂相关的基因多态性
ADRB1基因介导机体对肾上腺素的生理反应，编码β1肾上腺素能受体蛋白。数据证明，ADRB1基因是重要的预测基因，影响高血压患者使用B受体阻滞剂治疗的降压效应和其他心血管病患者使用β受体阻滞剂治疗的预后。
GRK4在肾脏、大脑以及心脏中都有表达，通过磷酸化调节血压维持机体血压的稳定。在编码 GRK4 的基因中发现了3个重要的基因变异，分别为Arg65Leu（rs2960306）、Ala486Val（rs1801058）和Ala142Val（rs1024323）。其中 Arg65Leu 和 Ala142Val基因多态性与使用阿替洛尔的降压效应相关，携带 65Leu 和 142Val 等位基因的个体会降低阿替洛尔的降压效应，并且发现65Leu-142Val单倍型基因拷贝数的增加会导致阿洛尔降压效应的减弱。Ala486Val基因多态性与不良心血管事件的发生风险相关，携带486Val等位基因的个体在使用阿替洛尔治疗后不良心血管事件发生的风险明显降低。
大部分β受体阻滞剂依赖于细胞色素氧化酶 P450 2D6（cytochrome P-450 2D6，CYP2D6）在体内代谢，该酶是影响β受体阻滞剂药物代谢动力学的最主要因素。目前已证实CYP2D6 多态性达70余种，其中CYP2D6*10 为亚洲人特有，在中国人群中也是以该变异基因的发生频率最高，据报道CYP2D6*10 在中国人群中的变异率为50%~70%。一项在中国人群中的研究表明，CYP2D6*10可降低代谢酶的活性，明显减慢美托洛尔的体内代谢，且 CYP2D6*10 纯合子变异比杂合子变异对美托洛尔药代动力学的影响更大，呈现出基因剂量效应。
4.与CCB相关的基因多态性
鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）是一种信号转导蛋白，由于G蛋白在多数细胞功能中起着关键作用、，编码G蛋白亚基的基因变异可能引起临床上许多功能的改变，包括血压平衡的调节。在原发性高血压的遗传机制方面，G 蛋白 β3 亚基（G protein beta polypeptide 3，GNB3）基因已被广泛研究，GNB3 基因中C825T 等位基因的变异可影响G蛋白的功能及血浆肾素的水平。
5.与噻嗪类利尿剂相关的基因多态性
NEDD4L通过泛素化调控肾远端肾小管钠通道的表达，包括Na-H交换体、Na-K协同转运体和Na-Cl协同转运体，肾小管钠通道减少会导致机体水钠潴留。研究发现，编码此蛋白的 NEDD4I基因与噻嗪类利尿剂降压效应的个体差异相关，rs4149601序列的突变是NEDD4L基因多态性的重要基础。rs4149601中G等位基因与钠通道的表达血浆肾素水平、心血管病发生的风险以及使用噻嗪类利尿剂时的降压效应有关。
YEATS4 基因根据变异可分为 TT 型和 CC 型，研究发现，在非洲裔美国人中使用氢氯噻嗪治疗后，CC 型患者相比 TT型患者血压下降的幅度更大。
在编码PKCA 的基因中，rs16960228序列的变异与氢氯噻嗪的降压效应相关，研究表明，在使用氢氯噻嗪后，携带A等位基因人群的收缩压及舒张压的下降幅度大于携带 GG 基因型的人群，且携带 A等位基因人群 PKCA 的表达水平明显高于携带 GG 基因型人群。
在GNAS-EDN3基因之间的一个区域中，研究发现rs2273359序列与氢氯噻嗪的降压效应有关，在使用氢氯噻嗪后，携带G等位基因人群与携带 CC基因型人群相比具有更强的降压效应。
该表格基于陕西省宝鸡市中医医院224例高血压患者为研究对象整理得出
高血压个体化用药相关规范及指南
2013 年，国家卫生计生委发布关于《印发医疗机构临床检验项目目录（2013 版）的通知》，明确将高血压用药相关基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE 的检测列入用药指导的分子生物学检验项目。
2015 年，卫计委发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，建议对高血压用药相关基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE 进行检测，并对采样、检测、报告解释及质控等进行了相应规范。
2017 年，卫计委合理用药专家委员会及中国医师协会高血压专业委员会发布《高血压合理用药指南（第 2 版）》，明确提出：不同个体对于药物反应差异巨大，高血压用药时应该考虑药物基因组学因素。
药物基因组学：常见降压药物相关基因多态性
1997 年 6 月，美国食品药品管理局（Food and Drug Adminis tration，FDA）和欧洲药品评价局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA）发表了药物基因组学的指导性文件，要求制药企业在药物开发过程中，提供药物代谢及相互作用的药物基因组学数据，为药物使用剂量提供依据，这些举动标志着“药物基因组学时代”的到来。
2005 年，国际“遗传药理学研究网络（PGRN）”和“药物基因组学知识库（PharmGKB）”设立。2007 年，美国 FDA 首次批准了采用药物基因组学检测方法判断常用抗凝药物——华法林的用量及敏感性。美国 FDA 已批准在 140 余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，用于预测不同基因型患者在应用药物时的疗效和不良反应。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险的重要工具。通过检测药物代谢酶和药物靶点基因，可指导临床医生针对特定患者选择合适的降压药物和给药剂量，提高降压药物治疗的有效性和安全性。常见降压药物相关基因多态性见下表。
高血压合理用药指南（第2版）
