高血脂个体化用药——『药物基因组学』助力保护心脑血管健康！

发布日期：2024-09-11浏览次数：

心脑血管疾病是我国居民死亡的首要原因，而血脂异常是心脑血管疾病重要的独立危险因素。血脂异常在临床上主要表现为高脂血症,即甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋自胆固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]水平异常。数据显示，中国成人血脂异常总体患病率高达 40.40%，其中一些血脂异常疾病为遗传性疾病或与遗传因素有关,如高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合性血脂增高等。 高血脂与动脉粥样硬化性心血管疾病 血脂异常,特别是以总胆固醇(TC)升高为特点的血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的重要危险因素，而甘油三酯(TG)的增高与 ASCVD 的发生同样存在一定程度的相关性。血脂异常同样是心肌梗死和脑梗死等心脑血管疾病的病理基础。对于同时合并其他基础慢性疾病，如高血压、糖尿病等的人群，高血脂更会大大增加心脑血管疾病发病率。因此血脂异常人群使用药物进行血脂水平的控制尤为重要。 ASCVD高危因素 2018年美国心脏病学会(American College ofCardiology,ACC)和美国心脏协会(American HeartAssociation,AHA)临床实践治疗指南强调,通过管理血液胆固醇来降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险。例如,当LDL-C降低约0.5mmol/L时，主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的发生风险降低约1/6;当LDL-C降低约1.0mmol/L时，MACE的发生风险降低约22%；当LDL-C降低2.0~3.0mmol/L时,MACE的发生风险降低40%~50%。但是，降脂药物在降脂过程中存在个体差异、基因影响等问题,需要运用基因组学来指导降脂药物的个体化应用。因此,临床有效管理血脂水平需要结合个体化治疗中的特殊技术,如基因检测技术。 降脂药物的个体化治疗 他汀类药物：HMG-CoA 还原酶抑制剂 他汀类药物是目前首选的治疗血脂异常和高胆固醇血症的药物，主要以降低血清、肝脏、主动脉中的胆固醇及降低极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平为主。 代表药物： 洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。 作用机制： HMG-CoA 能将3－羟基－3－甲基戊二酸单酰辅酶A （HMG-CoA）换成固醇前体和中间产物甲羟戊酸（MVA）。他汀类药物HMG-CoA还原酶抑制剂，可通过拮抗肝脏 HMG-CoA 还原酶合成、阻止甲羟戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，降低循环脂蛋白和胆固醇水平。从而反馈性刺激肝细胞膜表面低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体数量增加和活性增强，使血浆中 LDL和VLDL清除加速，降低血中 LDL 水平。此外他汀类药物还能减少肝脏载脂蛋白 B-100( apoB-100) 的合成，降低极低密度脂蛋白( VLDL) 水平，并具有轻度的提高高密度脂蛋白( HDL)水平的作用。 不同基因多态性对他汀类药物疗效和不良反应的影响 他汀类药物相关基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)是导致药物反应个体差异的重要原因,对他汀类药物临床应用产生影响的基因有溶质载体有机阴离子转运蛋白家族1B1成员(SLCO1B1)、载脂蛋白E(ApoE)、ATP结合盒转运体超家族成员(ABCB1)、细胞色素P450酶家族、多药物转运蛋白(ABCG2)等基因,其中研究较多、证据相对充足且对他汀类药物的不良反应和疗效影响明确的相关基因主要是SLCO1B1及 ApoE基因。 ApoE基因——他汀类药物降血脂疗效的决定因素 ApoE属载脂蛋白家族，主要在肝脏和脑组织中表达，识别LDL受体和ApoE受体，介导VLDL和IDL的代谢，是影响血脂水平的重要因素，与动脉粥样硬化发生发展密切相关。ApoE基因主要有两种单核苷酸多态性，形成3种单倍型，分别为ApoE2、ApoE3和ApoE4。人群中有6种不同的ApoE表型：三种纯合子(E2/2、E3/3、E4/4)和三种杂合子(E3/2、E4/2、E4/3)。其中，ApoE3/3是野生型，ApoE2 携带者的他汀类药物降脂效果好，ApoE4 携带者他汀类药物的降脂效果较差。此外，ApoE基因多态性与阿尔茨海默病密切相关，携带有ApoE4的个体被认为具有较高的老年痴呆发病风险。同时，ApoE4亦是脑出血和脑局部缺血的风险因子，与脑卒中密切相关。 ApoE基因型及其临床意义 SLCO1B1基因——他汀类药物不良反应（横纹肌溶解）的独立预测因子 他汀类药物从血液转运至肝脏发挥药效需要SLCO1B1基因编码的转运蛋白帮助。SLCO1B1基因具有很高的遗传多态性。突变型SLCO1B1 基因引起编码的转运蛋白活力减弱，表现为肝脏摄取药物能力降低，引起他汀类药物血药浓度上升，增加横纹肌溶解症或肌病的发生风险。SLCO1B1*1b、*5、*15是常见的基因突变类型，其中*5、*15是他汀类药物主要不良反应横纹肌溶解症的独立决定因子。 SLCO1B1基因型及其临床意义 SLCO1B1基因突变者服用他汀类药物可增加肌病或横纹肌溶解症的发生率。研究发现SLCO1B1基因多态性是服用他汀类药物发生横纹肌溶解症的独立决定因素，SLCO1B1基因纯合突变者服用他汀类药物，发生肌毒性风险约为未突变者的17倍。 基于基因型指导他汀类药物个体化用药的建议 贝特类药物：PPARα激活剂 贝特类药物是一类常用于治疗TG水平升高的药物，通过减少肝脏产生极低密度脂蛋白（可在血液循环中携带TG）、加速血液中TG清除及提高HDL-C水平发挥作用。 代表药物：非诺贝特 作用机制：贝特类药物是一类广泛用于调节血脂水平的药物，主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）来发挥作用，尤其是对PPARα的激活，从而影响脂肪代谢途径，降低血脂水平，尤其在降低甘油三酯方面效果显著，同时还能调节脂蛋白合成和改善脂质运输，对伴有胰岛素抵抗和糖代谢异常的患者具有额外益处。 不同基因多态性对非诺贝特疗效的影响 《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》 2023年7月，关于他汀类降血脂药物基因检测的共识《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》发布，建议他汀类用药前检测SLCO1B1及ApoE基因多态性，将有助于实现他汀类药物的精准用药，提高调脂疗效，减少或避免药物不良反应的发生。 【共识1】首次服用他汀类药物，用药前应检测SLCO1B1基因多态性，以减少药物不良反应发生；首次服用他汀类药物未检测SLCO1B1基因多态性，若用药过程中出现肝转氨酶升高、肌病等不良反应，建议检测SLCO1B1基因多态性分析原因。 【共识2】首次服用他汀类药物，为评估他汀类药物治疗效果，建议在用药前检测ApoE基因多态性；启用他汀类药物治疗后，若降脂疗效不佳，建议检测ApoE基因多态性分析原因。 【共识3】他汀类药物的个体化治疗除了检测SLCO1B1及ApoE基因常见的SNP以外，在无法解释临床疗效和不良反应的情况下，应考虑检测SLCO1B1和ApoE基因的稀有变异。 【共识4】CYP2C9、ABCG2、ABCB1等其他基因多态性与他汀类药物安全性及有效性的相关性证据尚不充分，不建议检测CYP2C9、ABCG2、ABCB1等基因多态性指导他汀类药物的个体化应用。 【共识5】他汀类药物相关基因多态性检测方法众多，但各有优缺点，实验室应根据具体情况选择合适的检测方法；鉴于荧光定量 PCR 仪器的普及，首推荧光定量PCR技术。 【共识6】他汀类药物相关基因检测项目应开展室内质量控制和室间质量评价；室内质量控制建议使用第三方质控品，否则需进行实验室的留样再测或其他可替代的质量控制方案；室间质量评价建议参加第三方组织的质量评价或室间比对，否则需自行组织室间比对。 【共识7】SLCO1B1*5及*15单倍体型携带者，在选择高强度及中等强度他汀类药物时，应依据基因型选择更适合的他汀类药物种类和剂量。若同时合并ApoE E4单倍体型携带者，建议选择他汀类药物联用其他类降脂药，或其他降脂方案，以达到更好的治疗效果。 【共识8】临床开展SLCO1B1和ApoE基因多态性检测用于评估他汀类药物治疗的安全性与有效性，但在他汀类药物使用期间，仍应密切监测肌酸激酶、肝功能等实验室指标。 【共识9】他汀类药物相关基因的检测结果应由专科临床药师进行解读，并根据患者的综合因素出具个体化的用药建议报告；在药物使用过程中及用药后，如出现他汀类药物安全性及有效性问题，应咨询专科临床药师，并由临床药师协助医师出具合理的药物调整方案。 【共识10】本共识相关的数据及其循证证据具有一定的局限性，后续将根据相关数据及循证证据的更新，及时修订他汀类药物相关基因检测建议及药物剂量调整建议。