【一文讲清】肝癌的靶向治疗药物有哪些
发布日期：2024-09-28浏览次数：
【一文讲清】肝癌的靶向治疗
作为我国发病率排名第四、死亡率排名第二的恶性肿瘤，肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC），一度被冠以“癌中之王”的称号。虽然早期肝癌术后的治愈率尚可，但由于肝癌发病隐匿，一般要等肝癌侵犯到肝包膜或者发生转移才会有明显的症状；其恶性程度高且进展迅速，80%的患者确诊即晚期，单纯的手术治疗已无法治愈。
中国癌症患者及肝癌患者的5年相对生存率
一直以来，手术是肝癌的主要治疗手段，由于肝癌细胞的强异质性及肝脏本身独特的生理和代谢特点，化疗对于肝癌一直收效甚微。直到靶向及免疫治疗出现，从基因分子层面对肝癌细胞传导通路进行精准阻滞，药物治疗才开始在肝癌的治疗中发挥更重要的作用，为晚期肝癌患者带来一线生机。
国内外已获批的肝癌靶向药物
目前，临床上常用的针对肝癌的分子靶向药物主要包括以下几类：
①多靶点酪氨酸激酶抑制剂：如仑伐替尼，瑞戈非尼，索拉非尼。
②VEGFR拮抗剂：如阿帕替尼（apatinib）、阿昔替尼（acutinib）。
③VEGF/VEGFR单抗：如贝伐单抗（bevacizumab）、雷莫卢单抗（rapamycin）。
2007年至今各个药物和治疗方案在国内外获批的时间点
一线治疗
①索拉菲尼（Nexavar®，多吉美）
甲苯磺酸索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物，也是我国首个获批的肝癌靶向治疗药物。
多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益。而近期的一项研究表明，尽管所有晚期HCC患者接受索拉非尼治疗均能获益，且丙肝患者和无肝外转移患者获益更佳。
2007年10月， FDA批准索拉非尼用于治疗无法切除的HCC患者的全身疗法。
2009年8月我国正式批准索拉非尼用于晚期HCC一线治疗，目前已获得《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》等权威指南推荐，并成为医保乙类药物。
②仑伐替尼（Lenvatinib，乐卫玛）
2018年8月， FDA批准仑伐替尼用于无法手术切除的HCC一线治疗。
仑伐替尼是RTK抑制剂，可抑制VEGFR1,2,3和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼成为继索拉非尼后又一个一线治疗无法切除HCC的优选药物。
REFLECT研究（Ⅲ期临床研究）证实仑伐替尼的疗效非劣于索拉非尼且有效率获得突破性进展，疾病进展风险下降34％；研究分析还发现，仑伐替尼在中国人群中的疗效较全球人群更佳。
仑伐替尼于2018年9月在我国获批，CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》推荐仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗，是目前口服靶向药中的首选。目前，仑伐替尼已成为医保乙类药物，用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。不过也仅适用于一线不可切除的晚期患者，部分患者的治疗过程还无法纳入医保。
③阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）+贝伐珠单抗(Bevacizumab，Avastin)
2020年5月，FDA批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗，用于一线治疗无法切除或转移性HCC患者。这也是FDA批准的首个用于肝癌一线治疗的免疫疗法。
对比索拉非尼，总体人群中，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（俗称T+A）显著延长总生存期（OS），降低死亡风险42%，降低疾病进展或死亡风险41%；在中国亚群中，T+A的中位OS长达24个月，降低死亡风险47%，无进展生存期（PFS）获益也同样显著。
④多纳非尼
多纳非尼是一种新型氘代小分子TKI，ZGDH3研究证实多纳非尼组患者的中位总生存期（mOS）优效于索拉非尼组，能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降17%；且确认的客观缓解率（ORR）有优于索拉非尼组的趋势。
基于该研究，多纳非尼于2021年6月8日在我国获批晚期肝癌的一线治疗，用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者。
⑤替西木单抗（Tremelimumab）+度伐利尤单抗（Durvalumab）
2022年10月，FDA批准替西木单抗与度伐利尤单抗联合用于无法切除的肝细胞癌（uHCC）成人患者。
与索拉非尼相比，替西木单抗加度伐利尤单抗在总生存期（OS）中显示出统计学上显著和临床上有意义的改善：中位OS对比数据为16.4个月：13.8个月；中位无进展生存期（PFS）为3.8个月：4.1个月；总体反应率（ORR）在替西木单抗加度伐利尤单抗臂中为20.1%，而用索拉非尼治疗的患者为5.1%。
目前度伐利尤单抗已在中国获批局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后的巩固治疗、晚期小细胞肺癌联合化疗一线治疗，而替西木单抗尚未在国内获批。
二线治疗
①瑞戈非尼（Regorafenib）
2017年11月，FDA批准瑞戈非尼用于索拉非尼耐药的HCC患者，瑞戈非尼是治疗既往索拉非尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者的最早的肝癌二线药物。
在Ⅲ期RESOUCE研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，瑞戈非尼组患者的mOS和中位无进展生存期（mPFS）均显著延长；且瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低37% ，疾病进展风险下降54％。有临床数据表明，一线使用索拉菲尼的患者，二线使用瑞戈非尼作为承接数据更好。
2017年4月、12月，瑞戈非尼分别被美国食品药品监督管理局（FDA）和我国NMPA批准用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC二线治疗。
瑞戈非尼目前属于医保乙类药物，除了被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者之外，还可以用于转移性结直肠癌三线治疗以及胃肠道间质瘤三线治疗。
值得注意的是，瑞戈非尼的常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此不适合用于那些对索拉非尼不能耐受的患者。
②卡博替尼（Cabozantinib）
2018年5月，FDA批准卡博替尼用于晚期肝癌的二线治疗。卡博替尼是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，它有一个为广大病友更熟知的名字—"XL184"。
经过索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，接受卡博替尼较安慰剂总生存期（OS）为11.3:7.2个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5:1.9个月，在数据上似乎优于瑞戈非尼，是二线中的佼佼者。
③雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）
2019年5月，FDA批准雷莫芦单抗用于甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼治疗的HCC患者单药治疗。
雷莫芦单抗属于血管生成抑制剂的一类药物，其作用是阻止新血管向癌症的生长，从而使肿瘤缺乏营养。雷莫芦单抗是第一个对生物标记物选择的肝细胞癌人群具有临床获益的药物，但是雷莫芦单抗的临床数据相比卡博替尼稍差。
④纳武单抗（Opdivo）
2017年9月，FDA批准了PD-1抗体纳武单抗用于索拉非尼耐药的晚期肝癌患者，这是首个FDA批准的肝癌免疫检查点抑制剂。免疫治疗对于肝癌的特点是有效率低，但是有效时间相对较长。
⑤派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）
2018年11月，FDA批准免疫治疗药物派姆单抗治疗接受过索拉非尼耐药的肝细胞癌患者。临床数据方面与纳武单抗差别不大。
⑥帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
2018年11月，凭借KEYNOTE-224研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于既往索拉非尼治疗失败的原肝细胞癌的二线治疗。
⑦Opdivo（Nivolumab）+Yervoy（Ipilimumab）
2020年3月，FDA批准PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法，也是免疫治疗中的有效率最高的方案，现在该方案已经应用于国内患者。
中国靶向药物获批晚期肝细胞癌治疗适应证的情况
