【一文讲清】什么是原癌基因？原癌基因的百年发现与临床应用！

发布日期：2024-10-01浏览次数：

近年来的科学研究表明，肿瘤产生的根本原因是基因的变异（包括遗传学的变异和表观遗传学的改变）。基因是遗传信息的基本单位，大体上来讲，细胞中有两类基因与肿瘤的发生发展密不可分，它们分别是原癌基因（proto-oncogene）与抑癌基因（tumor suppressor genes）。 原癌基因的发现简史 原癌基因的概念最早源于对肿瘤病毒的研究。 在20世纪初，科学家们发现某些动物肿瘤具有传染性，这促使了对肿瘤病毒的研究。1908年，Peyton Rous从患有肉瘤的鸡中分离出了Rous肉瘤病毒（RSV），这是第一次证明病毒可以引起肿瘤的证据。 但当时大多数学者对于Rous这一发现并不认可，甚至是嘲笑。事情的转折发生在半个多世纪以后。 1970年代，在病毒学的研究中发现，RSV与ALV（avian leukosis virus，禽类白血病病毒）在进化上距离较近。ALV主要编码gag、pol、env三个蛋白，这些蛋白对ALV病毒的复制、逆转录及基因组整合至关重要；而RSV病毒要比ALV病毒多出一段序列，研究人员通过实验发现，正是这多出的一段序列使RSV获得了异乎寻常的肿瘤转化能力，这段序列在其他具有肿瘤转化能力的病毒中也有发现，后来这段序列被命名为src基因（rabbit squamous cell carcinoma）。 缺失了src基因的病毒失去了转化的能力 基于上述发现，Huebner和Todaro于1969年提出了一个全新的理论，即“致癌基因假说”，他们认为其它的肿瘤病毒基因组中应该也含有类似功能的致癌基因，正是这些致癌基因在宿主细胞中的表达才导致了宿主细胞向肿瘤细胞的转化。 1974年，加州大学旧金山分校的Bishop和Varmus共同领导的实验室对RSV病毒感染细胞后宿主细胞中src基因的含量进行了测定。实验产生了意料之外的结果，他们发现，不光RSV病毒感染后的鸡细胞中可以检测到src基因，在正常的鸡细胞中也能够检测到src基因的存在。此后，一系列的实验证明，src基因在几乎所有高等生物基因组中均存在，其中当然也包括人类的基因组。为了将病毒和正常细胞中的src基因进行区分，人们将病毒src基因称为v-src（v即viral），将正常细胞中的src基因称为c-src（c即cellular）。 另外，在几种鸟类的DNA中，src相关DNA序列也能够被探测到。与鸡的亲缘关系越远的物种，src探针与其DNA的反应就越弱。这些证据表明，src序列存在于正常细胞中，具有正常细胞基因的性质。那么，RSV的src基因是否可能由病毒从正常细胞中获得呢？假定RSV病毒的祖先缺失src序列，但能够在鸡细胞中进行大量复制，之后该种病毒通过某些遗传途径从宿主细胞基因组中获得src。所获得的src序列随后与病毒基因组整合，成为RSV病毒。 RSV的src基因从正常细胞中获得过程 在正常有机体的基因组中存在着高度保守的src基因，上万个鸡细胞基因中的这个细胞基因，被类似于RSV病毒的反转录病毒进行一些细微的改造后，即可能被转化为潜在的病毒癌基因。因为它是一种活性癌基因的前体，因此c-src又被成为原癌基因。原癌基因的概念是革命性的：它暗示正常脊椎动物细胞的基因组携带着在特定环境中有潜力诱发细胞转化和肿瘤的基因。 原癌基因被致癌因素激活引起癌细胞发生与增殖 目前，人们已经发现30多个原癌基因，它们中的很多以最初被发现的病毒来命名。 现阶段发现的原癌基因 RSV病毒激活c-src基因的方式衍生出三个重要的结论： ①诱发肿瘤的基因可能早已存在于正常细胞的基因组中。 因为，如果反转录病毒能够激活原癌基因使其成为潜在的癌基因，那么其他类型的突变也可能够产生相似的结果。 ②RSV病毒的所有转化能力都来自于v-src基因。 这揭示了单独一个癌基因能够引发细胞形态上和生长行为上的极大改变。更普遍地说，这提示了其他能够引发癌症的基因也有多效的作用。 ③RSV和其v-src癌基因代表了其他类型的反转录病毒的行为模式，它们同样也能够在体外转化被感染的细胞。c-src基因是第一个被发现的原癌基因，可能会有其他原癌基因隐藏于细胞基因组中，等待着反转录病毒识别和激活。 至如今，对原癌基因的研究得到了更深层次的认识和发展。目前对于原癌基因更全面的认识是： 原癌基因（Proto-oncogenes）是存在于正常细胞基因组中的一类基因，它们在正常情况下参与调控细胞生长、增殖和分化的过程。在正常生理状态下，原癌基因的表达受到严格调控，以确保细胞行为的有序进行。然而，当原癌基因受到外界因素如病毒感染、化学致癌物或辐射等因素的影响时，可能会发生突变或其他形式的激活，导致其编码的蛋白质功能发生异常，从而促进细胞增殖失控，最终可能引起肿瘤的形成。 原癌基因激活机制 原癌基因向癌基因的转化称为激活。原癌基因可以被多种遗传机制激活，包括点突变、插入突变、基因扩增、染色体易位和基因重组等。 从原癌基因到癌基因形成示意图 ①点突变： NSCLC临床上经典的EGFR突变类型为19外显子缺失突变（19del）和21外显子点突变（21L858R），分别占比45%、40-50%，同时也在结直肠癌、乳腺癌等中存在。RAS基因家族的激活均以点突变为主，研究表明约30%恶性肿瘤组织中存在RAS基因突变，尤其K-RAS突变常在肺癌、结直肠癌、胰腺癌等中出现。 ②插入突变： NSCLC临床上非典型的EGFR突变类型主要是EGFR 20外显子插入突变（20ins），其在中国NSCLC患者中的发生率仅为0.3%~2.9%。Jonathan W Riess（2018）在 14,483 例 NSCLC 病例中鉴定了 64 个独特的 EGFRex20ins，最常见的是 D770_N771>ASVDN (21%) 和 N771_P772>SVDNP (20%)。 ③基因扩增： 正常情况下一个细胞周期DNA复制一次，某些情况下DNA可复制数十次甚至上百次，从而构成基因扩增现象。原癌基因扩增是指特定基因过度表达，拷贝数增加。在人类肿瘤中扩增的原癌基因基本上属于三个家族（ERBB、RAS、MYC）之一，如在20-30%乳腺癌中出现的HER2基因扩增，神经母细胞瘤中发生的N-myc基因扩增。 ④染色体易位和基因重组： 染色体易位是指不同染色体片段位置的改变，是多种类型癌症的细胞中的普遍现象，常被用来作为癌症决定性的诊断表征和治疗靶点。染色体易位可能引起基因融合或基因结构破坏。多项数据分析表明，基因融合发生在所有恶性肿瘤中，占人类癌症发病率的20%。 原癌基因产物的生理功能 大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成份，在信号转导途径中有着重要的作用。根据其产物生理功能可分为： ①生长因子：如sis(PDGF-β)，FGF家族(int-2，csf-1等)； ②生长因子受体：具酪氨酸蛋白激酶活性；如ERB家族，包括ERBB、ERBA等，ERB-B1(又称EGFR,HER1)、ERB-B2(又称HER2)、ERB-B3(又称HER3)和ERB-B4(又称HER4)四个成员； ③非受体酪氨酸蛋白激酶：人基因组中有90个酪氨酸激酶，其中58个是受体酪氨酸激酶、32个是非受体酪氨酸激酶，后者有10个亚家族分别为：ABL、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、JAK、SRC、SYK、TEC； ④丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(胞质)：如RAF、RAF-1、MOS、PIM-1； ⑤G蛋白：具GTP结合作用和GTP酶活性；如RAS家族，包括 H-RAS、K-RAS、N-RAS； ⑤核内DNA结合蛋白(转录因子) ： 如MYC、MYB、FOS、JUN等家族。