2024年诺奖“新鲜出炉”！一举夺得生理学或医学诺贝尔奖的miRNA到底有多牛？
发布日期：2024-10-09浏览次数：
北京时间10月7日17时30分，2024年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓，授予维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁弗肯（Gary Ruvkun），以表彰他们在microRNA（miRNA）发现及其在转录后基因调控中作用研究方面的贡献。
此次miRNA得获诺奖，实在让人有些意外。
不仅是因为Victor Ambros对于miRNA的发现已经是30多年前的事，且2006年的诺贝尔生理或医学奖颁给了两位在RNAi领域作出贡献的科学家，而诺贝尔奖评选委员会很少会针对同一个领域重复颁奖。还因为尽管miRNA在随后几十年里被发现与众多疾病相关，但研究进展推进缓慢，目前以miRNA通路为靶点的治疗药物仍处于早期阶段，甚至成为生物医学类论文造假的重灾区，所以这次miRNA获奖，可以说是出乎不少人的意料。
那么，miRNA究竟是具有怎样的魔力才让它跨越30多年时光在本次诺奖中夺得桂冠？至如今，人类对于miRNA的认识和应用到底发展到何种程度了呢？
诺奖与线虫
1981年，《细胞》杂志上刊登了一篇关于线虫的研究论文，里头报道了两种线虫的突变体。其中，一种叫做lin-4的突变体吸引了人们的注意。
这个突变体最初在分子生物学大牛Sydney Brenner教授的实验室中被发现，并在这篇论文中得到了Martin Chalfie 、Robert Horvitz、以及John Sulston三名科学家的进一步阐述。值得一提的是，这四位科学家之后都拿过诺贝尔奖。
1993年，Victor Ambros在线虫中发现了第一个miRNA lin-4。
他发现突变lin-4的成年线虫，长出幼嫩的皮肤，而突变掉lin-14的幼年线虫，则会长出皱皱的皮肤，原因竟是在线虫中lin-4可调控lin-14并抑制它的表达。Lin-14蛋白在幼年线虫中大量富集，而在成年线虫中大量减少。所以突变掉lin-4后，lin-14会增加，Lin-14蛋白的大量富集会使得成年线虫长出幼嫩的皮肤。
早期，Victor Ambros以为lin-4是某种蛋白质，但最终的研究结果让科学家们大感意外——lin-4基因真正起作用的关键部分，竟然是两种微型的RNA（microRNA，或miRNA）。其中一种只有61个碱基（可以理解为单词的字母），比当时已知最短的功能性RNA（75个碱基）还要短。另一种RNA则更夸张，它只有22个碱基。
lin-4作用于lin-14的3’-UTR
这一发现开拓了科学家们对细胞内非编码RNA也就是不参与编码蛋白质的RNA生物学功能的认识，但当时这一研究具有的前瞻性，并未引起很多科学家的重视，曾经也被认为不具有普遍的调控意义，此后一段时间，miRNA的相关研究基本处于停滞状态。直到2000年，第二个miRNA let-7被发现，人们终于开始意识到miRNA对基因调控具有普遍意义。
miRNA如何调控真核基因
miRNA是一类长度约为22个核苷酸的内生非编码小分子RNA，它们在基因表达调控中扮演着至关重要的角色。由于miRNA大多数位于非编码区，故而不能用自己的碱基直接去编码蛋白质，但miRNA可以通过与mRNA的3'非翻译区（3'UTR）的特定序列互补配对，导致目标mRNA的降解或者翻译抑制，从而负向调控基因表达。
真核基因一般结构
首先，miRNA 基因在细胞核内被转录生成 pri-miRNA（初级 miRNA）。pri-miRNA 具有发夹结构，经过一系列的加工过程，包括被 Drosha 酶切割，形成 pre-miRNA（前体 miRNA）。Pre-miRNA 被转运到细胞质中，在 Dicer 酶的作用下，被进一步切割成 miRNA 双链。其中一条链会被选择成为成熟的 miRNA 链，而另一条链通常会被降解。成熟的 miRNA 链会与 AGO（Argonaute）蛋白结合，AGO 蛋白是 RISC 的核心成分。miRNA 与 AGO 蛋白结合后，引导 RISC 复合物的形成。在 RISC 复合物中，miRNA 会通过其“种子序列”（通常是 miRNA 的 5'端第 2-8 个核苷酸）与靶 mRNA（信使 RNA）上的互补序列进行碱基配对。根据配对的程度和位置，RISC 复合物可以通过多种方式发挥作用。如果 miRNA 与靶 mRNA 完全互补配对，RISC 可能会诱导靶 mRNA 的切割和降解。如果是不完全配对，RISC 则更多地通过抑制靶 mRNA 的翻译过程，来调节基因的表达。
研究发现，miRNA对真核基因的负向调控主要有三种方式：
①切断靶基因的mRNA分子——miRNA与靶基因完全互补结合，作用方式和功能与siRNA非常相似，最后切割靶mRNA。
在植物中，大部分miRNA都以这种方式，靶基因mRNA断裂后，无poly(A)的分子的3‘ 端加上多个U并很快降解，含poly(A)的分子能稳定存在一段时间（如拟南芥miR-171）。在植物中有一个miRNA和3个潜在的目标靶基因完全互补（这些scarecrow 基因编码潜在的转录因子），尽管还不清楚这些基因是否就是miRNA的目标靶，这仍是第一次发现miRNA 和其潜在的目标靶完全互补，也提示miRNA可能包含和siRNA类似的作用方式。
②抑制靶基因的翻译——作用时与靶基因不完全互补结合，进而阻遏翻译而不影响mRNA的稳定性，这种miRNA是发现最多的种类（如线虫lin-4）。而在植物中极少数的miRNA通过此方式来抑制靶基因。
③结合抑制——具有以上两种作用模式：当与靶基因互补结合时，直接靶向切割mRNA；当与靶基因不完全结合时，起调节基因表达的作用。
miRNA在疾病中的作用与治疗潜力
miRNA在多种疾病中发挥作用，尤其是癌症、心血管疾病、神经退行性疾病以及传染性疾病中。它们能够通过调节特定的信号通路和细胞功能，影响疾病的进程和严重程度。
miRNA在癌症中的作用
在癌症中，miRNA可以通过靶向癌基因或抑癌基因来促进或抑制肿瘤的生长。例如，miR-34家族成员可以通过调节细胞周期和细胞增殖来抑制肿瘤。
miRNA在心血管疾病中的作用
在心血管疾病中，miRNA参与了血管生成、炎症反应和心肌重塑等多种过程。例如，miR-126在血管内皮细胞中高度表达，与血管生成和血栓形成有关。
miRNA在神经退行性疾病中的作用
在神经退行性疾病中，miRNA通过调节突触功能和相关蛋白的表达，影响学习和记忆能力。例如，miR-135a-5p在阿尔茨海默病中调节突触功能障碍。
miRNA在传染病中的作用
在传染病中，miRNA通过调节宿主的免疫响应来对抗病毒感染。例如，某些miRNA可以增强宿主对病毒的天然免疫反应。
miRNA的治疗潜力
miRNA在疾病中的作用多样且复杂，它们不仅能够作为疾病的生物标志物，由于miRNA在疾病中的作用，它们成为了治疗策略的重要靶点。通过设计miRNA模拟物或抑制剂，可以恢复或抑制特定miRNA的功能，从而治疗相关疾病。例如，miR-34的模拟物已在治疗癌症的临床试验中使用，而针对miR-122的抗miRNA药物也在治疗丙型肝炎（HCV）的临床试验中显示出潜力。而本次的诺贝尔奖的授予无疑对本就火热的miRNA研究领域又加了一把火，随着研究的深入，miRNA在疾病治疗中的应用前景值得期待。
