精准治疗能打破“癌中之王”胰腺癌的治疗困境吗？

发布日期：2024-11-13浏览次数：

精准治疗能打破“癌中之王”胰腺癌的治疗困境吗？ 胰腺癌（Pancreatic Adenocarcinoma，PA）是最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率仅为8%。据统计，2018年的癌症新发病例中，胰腺癌排名第14位，所导致的死亡排名却排到第7位，因此胰腺癌也被冠以“癌中之王”的称号。其中绝大部分为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），占胰腺癌的 90%~95%。 长久以来，由于其高度的肿瘤异质性，胰腺癌有效的治疗手段似乎只剩下手术。但由于胰腺癌早期症状不典型且侵袭力强，大多数胰腺癌病人诊断时已处于局部晚期或发生远处转移，仅有约20%的病人在诊断时具备行根治术条件，这也成为胰腺癌高死亡率的一个重要原因。随着分子生物学的快速发展及临床应用，基因测序技术（特别是新一代测序技术NGS）揭示了胰腺癌分子水平的异质性，在一定程度上解释了不同个体间胰腺癌临床疗效差异显著的原因，这为胰腺癌诊疗困境提供了一个破局点。 “精准医学”来时路 个体化医学（personalized medicine）的概念在上世纪90年代被首次引入，并随着人类基因组计划的提出和完成被医学界和公众广泛接受。近10年，尤其是在美国前总统奥巴马提出“精准医学”（precision medicine）计划之后，精准医学逐步成为医学研究新的热点。两者虽然名称不同，但内涵相近，均彰显了“同病异治、因人而异、因病程而异”的个体化治疗追求。 当前的精准医学是依据瘤种、个体的基因测序、多组学研究以及环境信息来预防和治疗肿瘤的循证医学模式。精准是胰腺癌治疗领域最重要的进展和发展趋势之一。 胰腺癌的基因诊断 组织病理和细胞学检查是胰腺癌诊断的金标准。标本获得的方法包括外科切除、活检，细胞学（通过胰胆管细胞刷检、胰液收集、腹水分析获得细胞病理学信息）。目前各指南及专家共识对所有病人均建议使用检测遗传性肿瘤综合征的基因组合进行胚系遗传检测。 当标准治疗失败时，推荐进行二代测序（NGS）以识别潜在治疗靶点和相关靶向药物，靶向检测治疗相关体细胞突变包括但不局限于基因融合（ALK，NRG1，NTRK及ROS1）及基因变异（BRAF，BRCA1/2，HER2，KRAS，PALB2）。建议评估肿瘤变异负荷（TMB）以评估免疫治疗的潜在获益。免疫组化（IHC）、多聚酶链反应（PCR）及NGS也可使用。 CSCO 2024-胰腺癌诊疗指南 NCCN指南V1.2024-胰腺癌 基因突变驱动胰腺癌发生发展 胰腺癌主要与四种基因的突变相关：KRAS、TP53、SMAD4 和 CDKN2A。 约 90% 的胰腺癌具有 KRAS激活突变，可能是胰腺恶性肿瘤发生的驱动基因。KRAS 是一种膜结合的 GTP 酶，以其 GTP 形式通过MAPK和PI3K信号通路提供细胞生长信号。胰腺癌主要有G12D 和G12V 突变。虽然 KRAS 基因突变是胰腺癌重要的驱动基因，但KRAS野生型胰腺癌仍占总体胰腺癌的10%左右，其具有独特的分子特征、免疫微环境和更好的预后，愈来愈受到学界的重视。研究发现，KRAS野生型胰腺癌中，43.8%由替代的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路变异驱动（包括 BRAF 基因突变、RTK融合等），这些变异可能被现有的RAF或MEK抑制剂等靶向抑制，29.3%由 MAPK 通路以外的致癌基因（包括GNAS、MYC、PIK3CA、CTNNB1 等）驱动。去年8月，NOTABLE 研究结果正式发表，发现表皮生长因子受体（EGFR）单抗尼妥珠+吉西他滨可显著延长局部晚期或转移性KRAS野生型胰腺癌病人的受限平均生存时间（RMST）（18.05个月 vs.11.14个月，P =0.036）。鉴于在结直肠癌中RAS或RAF突变的肿瘤对EGFR靶向治疗的效果不佳，合理推测在非MAPK 通路变异驱动的KRAS野生型胰腺癌中EGFR可能起到重要的生存信号作用，因此，这部分肿瘤可能对 EGFR 靶向治疗更为敏感。并且随着靶向KRAS G12C、KRAS G12D以及泛 KRAS 小分子抑制剂的开发与逐步向临床转化，KRAS检测对胰腺癌治疗方案的选择将具有越来越强的指导作用，未来应作为所有胰腺癌病人诊治的标准流程之一。 约50% ~74%的胰腺癌肿瘤中出现抑癌基因TP53的抑制突变。TP53的失活削弱了DNA识别损害修复的能力，且抑制细胞周期停滞，让肿瘤细胞逃避细胞凋亡信号得以存活。 约46% ~ 60%的胰腺癌肿瘤中出现CDKN2A失活突变，其失活介导细胞周期的失调，最终导致癌变的出现。实际上，CDKN2A 失活突变出现在 90% 的纯合基因缺失、超甲基化、丢失野生型等位基因的突变等类型的 PDAC 中。 约31% ~ 38% 的胰腺癌出现 SMAD4 突变，其表达水平的下降促进非致癌转化生长因子TGF-β信号持续表达，随之出现促癌反应。 在这四种主要基因突变之外，高通量测序技术也显示出有多种发生概率< 20% 的突变基因：KDM6A、RNF43、RAC1、ARID1A、TGFBR2、BRAF、SMARCA4、MAP3K21、ACVR1B、ACVR2A、NRAS、ZMAT2 和FAM133A。 其中KDM6A的缺失促进PDAC发生细胞迁移、侵袭和间叶细胞的病理学变化。 RNF43是一种抑癌基因，该基因缺失加速了KRAS介导的肿瘤形成，重塑了肿瘤所处的免疫微环境。 RAC1 基因缺失在KRAS介导的肿瘤形成过程中抑制了腺泡导管化生、胰腺导管上皮内瘤变（PanIN）和肿瘤的形成。 ARID1A为富含 AT 的相互作用结构域 1A，是染色质重组复合物 SWI/SNF 的一个亚单位。ARID1A 缺乏与低分化PDAC 相关，是预后不良的指标之一。ARID1A 功能的丧失与MSI的发展相关，并与高突变负荷、高PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞的增加相关，这些都预示着对免疫检查点阻断治疗的敏感性。 胰腺癌的精准治疗 往前几年，胰腺癌尚无可被推荐的靶向治疗药物；时至今日，NCCN指南中已有多种针对性的药物可供选择，虽然它们适合的病人比例仍然很低，但也说明了精准是未来彻底战胜胰腺癌的发展方向。 对于包含胚系 BRCA基因突变的病人（占 5%～7%），推荐给予基于铂类药物的化疗方案，并对于化疗缓解或疾病稳定的病人，可给予 PARP 抑制剂奥拉帕利维持治疗。 对于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的胰腺癌病人（约占0.8%），NCCN指南推荐帕博利珠单抗可作为胰腺癌局部晚期和转移患者一线治疗的其他方案，以及胰腺癌转移患者后线治疗的首选方案使用。同时可供选择的还有Dostarlimab-gxly、Nivolumab + ipilimumab。 对于包含NTRK基因融合的胰腺癌病人（见于KRAS野生型胰腺癌，总占比＞1%），推荐拉罗替尼或恩曲替尼作为一线治疗，现在这两种备受瞩目的“广谱抗癌药”在我国均已上市。 而对于胰腺癌中突变频率最高的KRAS G12C，NCCN指南亦将它的两个靶向药——Adagrasib、Sotorasib纳入胰腺癌转移患者后线治疗的其他推荐中。 此外，靶向治疗方案Dabrafenib + trametinib （BRAF V600E 突变阳性）、Selpercatinib （RET融合阳性），化疗方案Gemcitabine + cisplatin （仅针对已知的BRCA1/2或PALB2突变）、Rucaparib（用于种系或体细胞BRCA1/2或PALB2突变）等也在NCCN指南胰腺癌药物治疗的推荐列表内。