第三代EGFR-TKI耐药后，非小细胞肺癌患者该何去何从？

发布日期：2024-11-09浏览次数：

第三代EGFR-TKI耐药后，非小细胞肺癌患者该何去何从？ 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的组织学分型，大多数患者确诊时已为晚期，失去了手术治疗机会，治疗方式多为放疗、化疗。近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI）已成为 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）患者的标准治疗选择，虽然这一疗法大大提高了NSCLC的生存期，但EGER-TKI耐药始终是难以避免的临床和科学难题。 EGFR-TKI常见耐药机制 根据患者EGFR基因各位点检测结果，目前各指南及共识一般建议从一代TKI用起，发生耐药突变后再换二代或三代TKI；或者直接在确诊初期就用三代TKI（如：奥希替尼）进行治疗，但NSCLC在经过EGER-TKI治疗后不可避免地会发生耐药突变，那三代TKI耐药之后该怎么办呢？在四代TKI上市之前患者是不是就无药可用了？ NSCLC的EGFR突变与耐药 EGFR 突变主要是指 EGFR 基因第 18~21号外显子上酪氨酸激酶区域发生的突变，其中第 19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的1858R 错义突变为常见突变，约占 EGFR 突变的 85%~90%，其余10%~15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、S768I及20号外显子插入突变等。 NSCLC中EGFR各位点的突变频率 EGFR-TKI 主要通过与 EGFR 酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合，从而阻断 EGFR 信号通路的传递，抑制肿瘤发生发展并使肿瘤细胞发生凋亡。但当患者经 EGFR-TKI 治疗前后发生 EGFR 基因其他位点的二次突变或 EGFR 旁路激活等情况时，就会导致对EGFR-TKI 治疗耐药。 EGFR-TKI的耐药机制 EGFR-TKI耐药分为原发性耐药和获得性耐药，两者耐药机制包括：EGFR 依赖性耐药、由 EGFR旁路或下游信号通路激活导致的非 EGFR 依赖性耐药，以及组织学或表型转化，还有一部分患者耐药机制未知。 一、原发性耐药：原发性耐药是指肿瘤基于生物学或遗传特性而对初始治疗无响应，或患者在接受EGFR-TKI治疗3个月内不仅无证据显示客观缓解，而且存在疾病进展。 原发性耐药可能的机制主要包括：治疗初始即已存在对 EGFR-TKI 治疗不敏感的其他 EGER 突变；其他信号通路共突变如抑瘤基因 PTEN 缺失或突变引起 PI3K/Akt信号通路异常活化、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）改变、核因子活化B 细胞κ轻链增强子（NF-kB）或生殖细胞中编码 BCL-2 样蛋白 11 的基因缺失（BIM）。所有 EGFR-TKI难治性靶点或脱靶变异都能导致患者对相应 EGFR-TKI产生原发性耐药，二代测序能够发现患者基线是否存在上述相关基因共突变，从而有助于判断肿瘤初始的分子学特征。 二、获得性耐药：获得性耐药是指肿瘤初始对治疗药物敏感，或经初始治疗后患者获得缓解（PR/CR）或持续临床获益≥6个月，而在后续继续治疗过程中出现的疾病进展，期间未接受其他系统性治疗。 （1）EGFR 依赖性耐药：根据奥希替尼不同使用线数，EGFR 依赖性突变在奥希替尼耐药后发生率不同。据文献报道，奥希替尼一线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为6%~10%，以EGFR C797X 突变为主，其他还包括 L718Q、EGFR 扩增、G724S 等突变；当奥希替尼二线治疗后，EGFR 依赖性耐药突变发生率约为10%~26%，也是以C797X 突变为主，其他包括 L792X、G796X、L718Q突变及 EGFR 扩增等。 （2）C797X突变：奥希替尼主要通过与 ATP 结合域中的 C797 残基形成共价键，发挥对 EGFR 敏感突变及 T790M 突变不可逆的抑制作用。EGFR 基因C797 位残基突变是介导奥希替尼治疗耐药的一个主要机制，其中最常见的为 C797S 突变。研究发现，7%的患者存在 EGFR C797S 突变。C797S 突变在奥希替尼一线治疗耐药后常以单独出现为主。奥希替尼二线治疗进展后出现的 C797S突变通常与 EGFR T790M 以顺式（ EGFR T790M 和C797S 同时发生在同一等位基因上）和反式（EGFRT790M 和 C797S 发生在不同等位基因上）两种构象形式存在。 （3）其他 EGFR 依赖性突变：主要包括 G796X突变、L792X 突变、L718Q 突变、G724S 突变和 20号外显子突变。其中 G796X 和 L792X突变主要发生于奥希替尼的二线治疗耐药患者，L7180在奥希替尼一线治疗或二线治疗耐药后都可发生，G724S 突变更多发生在一线治疗后。 EGFR 20 外显子插入突变既可作为奥希替尼原发耐药，也可以作为继发性耐药机制。 （4）EGFR 扩增：EGFR 扩增或拷贝数增加也是奥希替尼重要的耐药机制。由于EGFR 扩增可能与治疗初期 EGFR 激活突变同时发生，需要对治疗前和治疗后样本的 EGFR 拷贝数进行比较，明确其是否为耐药机制。EGFR扩增在奥希替尼一线治疗或二线治疗后有报道，其中奥希替尼一线治疗耐药后 EGFR 扩增发生率约为4%~12%，二线治疗耐药后 EGFR 扩增发生率约为 6%~15%。 （5）非EGFR依赖性耐药 平行旁路激活途径： MET扩增或过表达、HER2基因扩增和突变、旁路基因重排（如RET、ALK、NTRK、FGFR3和ROS1等致癌融合）等都会通过旁路激活导致EGFR-TKI耐药的发生。 下游信号通路激活： RAS-MAPK通路：RAS-MAPK是EGFR的关键下游通路，可被多种机制再激活而导致耐药，如BRAF突变、NRAS突变和KRAS突变等。 PI3K通路：PI3K通路的旁路激活主要分为PI3KA突变/扩增和PTEN缺失两种形式。NSCLC中，与大多数致癌驱动基因突变的互斥性相反，PIK3CA突变通常与其他致癌驱动基因突变共同发生。相关研究报道：奥希替尼二线治疗耐药患者PIK3CA扩增/突变的发生率为５％，其中２例患者存在PIK3CA扩增的患者同时携带HER2扩增。 《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》指出：原发性耐药主要与治疗初始已存在对TKI治疗不敏感的其他 EGFR 突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制（共识级别：1A） 耐药后检测 对于经三代 EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，广谱分子检测有助于明确患者耐药机制，进而为后续治疗提供指导价值。 《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，检测范围包括但不限于 ALK 重排、BRAF 突变、EGFR 突变、KRAS 突变、HER2 突变及扩增、MET 扩增及蛋白过表达、PIK3CA 突变、NTRK1/2/3 基因融合、RET重排和ROS1重排等;基于新药临床人组筛选或转化研究需求时，探索应用全外显子和/或全转录组检测。考虑到外周血ctDNA样本相比组织样本在检测平台及灵敏度方面的局限性，首选组织样本进行检测。组织样本不可及时可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。 除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除SCLC等组织学转化。 耐药后的治疗策略 目前针对以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI耐药机制的探索越来越清晰，可选择耐药后治疗方案也越来越多。总体上对于原发性耐药，现阶段尚缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原EGFR-TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗；而对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。 EGFR-TKI耐药的潜在治疗策略 《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》： 共识5：对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前EGFR-TKI基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗（SBRT）（共识级别：1A）。 共识6：对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先EGFR-TKI基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和／或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR-TKI加倍剂量治疗（共识级别：1A）。 共识7：对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗／抗血管治疗或免疫联合化疗／抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加新一代EGFR-TKI及新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验（共识级别：1A）。 耐药治疗后的肿瘤监测 共识8：第三代EGFR-TKI治疗耐药后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者经积极治疗后无临床症状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT等检查；伴有脑、骨转移者需要复查脑患者进行ctDNA、CTC动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略（共识级别：2A）。