肿瘤精准治疗新进展 | 软组织肉瘤靶向治疗

发布日期：2024-12-17浏览次数：

软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcoma， STS）是一种来自于间叶组织的较为罕见的异质性恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中占比不足1%。按照世界卫生组织（WHO）分类，软组织肉瘤包括至少 50 种不同的组织学亚型，而每个亚型都表现出具有不同的生物学行为（好发年龄与部位，肿瘤生长行为，局部侵袭行为，远处转移行为，对化疗、放疗、靶向及免疫治疗的敏感性等）。由于其复杂性和多样性，传统治疗方法如手术、化疗和放疗在晚期或转移性病变中的疗效有限。 近年来，随着肿瘤遗传学分析的开展，对STS分子生物学机制也有了更加深入的了解，并为开发新的分子靶点提供帮助。很多分子靶向药物应用于临床，并在某些亚型中展现出显著疗效。目前临床上最常用于软组织肉瘤的靶向药物主要有：血管靶向药物、以信号转导通路分子为靶点的药物以及免疫靶向药物，但不同组织学亚型对各种靶向药物的敏感性存在明显差异。 软组织肉瘤各亚型靶向治疗现状 脂肪肉瘤 肿瘤特点及基因组学研究现状：脂肪肉瘤是临床最常见的软组织肉瘤病理类型，约占软组织肉瘤的20%。按照最新 WHO 骨与软组织肿瘤分类分为五种亚型：高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、黏液样多形性脂肪肉瘤。其中以高分化脂肪肉瘤与去分化脂肪肉瘤临床最为多见，该两种病理类型通常存在染色体12q13-15 区域变异，该区域包括 MDM2、CDK4 和HMGA2 等基因。95%的黏液样脂肪肉瘤中存在FUS- DDIT3基因的异位，少部分存在EWSR1-DDIT3 基因的异位。而在多形性脂肪肉瘤中往往缺乏抑癌基因 p53 及 Rb。去分化脂肪肉瘤的 5 年生存率约为 44%，高分化脂肪肉瘤可达到 93%，而50%的多形性脂肪肉瘤患者会发生转移，预后极差。 靶向治疗进展： 高分化及未分化脂肪肉瘤对化疗并不敏感，总体治疗效果欠佳。既往的研究显示 CDK4/6 抑制剂哌柏西尼（palbociclib）可以改善高级别或发生转移的高分化/未分化脂肪肉瘤的预后，近期的临床研究证实高级别去分化软组织肉瘤患者应用另一种 CDK4/6 抑制剂阿贝西利（abemaciclib）后，12 周疾病无进展率（PFR12W）达到 76%，中位无进展生存时间为 30 周。抗血管生成药物同样也应用于脂肪肉瘤的治疗，如针对血管内皮生长因子（VEGF）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），临床常用的包括培唑帕尼（pazopanib）、安罗替尼（anlotinib）、阿帕替尼（apatinib）等。 多形性未分化肉瘤 肿瘤特点及基因组学研究现状：多形性软组织肉瘤好发于 50 ~ 70 岁人群，是最常见的软组织肉瘤病理类型之一，约占成人软组织肉瘤的 10%。目前临床一线化疗选择以蒽环类药物为主，文献报道转移的多形性未分化肉瘤患者的中位生存时间仅为 11 个月，在软组织肉瘤各病理类型中预后最差。多形性未分化肉瘤的基因组学研究未有大的突破，研究发现 Hedgehog 信号通路、Notch 信号通路以及 Wnt 信号通路可能在UPS 中发挥作用。 靶向治疗进展： 对于多形性未分化肉瘤的靶向治疗目前尚未有明显进展。 滑膜肉瘤 肿瘤特点及基因组学研究现状：滑膜肉瘤占所有软组织肉瘤的 5%~10%，好发于青少年及青年人，超过 90%的滑膜肉瘤发生于四肢，约有一半病例会出现远处转移，多转移至肺部，5 年生存率仅为 14.4%。超过 90%的滑膜肉瘤患者存在染色体异位，18 号染色体上的 SYT 基因与 X 染色体上的SSX1、SSX2 或 SSX4 融合，形成 SYT-SSX 融合基因。 靶向治疗进展： 滑膜肉瘤对化疗较为敏感，目前临床一线方案为蒽环类及异环磷酰胺。一些靶向药物的研究及临床试验也在进行中。目前，培唑帕尼被批准用于以前接受过系统性化疗进展或不耐受的晚期软组织肉瘤。安罗替尼被推荐作为晚期滑膜肉瘤患者的二线治疗方案选择。 平滑肌肉瘤 肿瘤特点及基因组学研究现状：平滑肌肉瘤是起源于平滑肌组织的恶性软组织肿瘤，主要为子宫、肾脏、胃肠道，以及中、大静脉，真皮的平滑肌组织等，占所有软组织肉瘤的 15%~20%。起源于四肢、躯干浅层及头颈部的平滑肌肉瘤占所有平滑肌肉瘤的约 10%。目前认为平滑肌肉瘤是一种基因组不稳定的肿瘤，有复杂基因组重排，如染色体碎裂，以及全基因组加倍。约 90%的病例会检测到关键的抑癌基因如 TP53、RB1 的突变或失调。原发于四肢部位的平滑肌肉瘤中约 31%会发生转移，转移患者的预后很差，中位 OS 为 12~24 个月。 靶向治疗进展： 临床对于高级别、转移的平滑肌肉瘤的主要治疗方式为化疗，一线方案为蒽环类单药或连用异环磷酰胺。抗血管生成药物对平滑肌肉瘤有一定的疗效。目前，培唑帕尼、安罗替尼被推荐作为晚期平滑肌肉瘤患者的二线治疗选择。 横纹肌肉瘤 肿瘤特点及基因组学研究现状：横纹肌肉瘤是一种起源于横纹肌组织的恶性肿瘤，是儿童期最常见的软组织肿瘤，约占所有儿童癌症的 4.5%。根据 WHO 骨与软组织肿瘤分类横纹肌肉瘤主要有四种亚型：胚胎型、肺泡型、多形型、梭形细胞/硬化性。其中胚胎型横纹肌肉瘤占所有横纹肌肉瘤病例的 57%，儿童多见，腺泡型横纹肌肉瘤约占 23%，多发生在躯干和四肢，在 5 岁以上的儿童中常见，该两种病理类型对化疗敏感。而多形型横纹肌肉瘤较为罕见，多发生于成年人，在儿童中极为罕见，进展很快，预后较差。梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤是非多形性横纹肌肉瘤中的罕见类型。由于多形型及梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤发病率低，仅有少量的单中心回顾性研究病例中包含少量病例。大多数胚胎型横纹肌肉瘤显示 11p15 位点杂合性缺失，该位点是 IGF-II 基因的位点。而 80%的肺泡型横纹肌肉瘤与几种平衡染色体易位相关，最常见的是（t 2；13）（q35；q14）、（t 1；13）（p36；q14）、（t X；2）（q13；q35）。这些染色体融合导致异常转录因子的表达，从而诱发癌症的发展。 靶向治疗进展： 目前对于晚期或转移性仍无靶向药物推荐。酪氨酸激酶受体，包括胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α和β、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）和成纤维细胞生长因子受体 4（FGFR4）可能是横纹肌肉瘤治疗的潜在靶点。 上皮样肉瘤 肿瘤特点及基因组学研究现状：上皮样肉瘤是罕见的软组织肉瘤类型，占所有软组织肉瘤的不足 1%。多发生于 20 ~ 40 岁年轻人，男女发病率比为 2∶1。上皮样肉瘤恶性程度高，77%的患者出现复发，45%的患者发生转移。根据 2020 年 WHO 骨与软组织肿瘤分类，上皮样肉瘤可分为经典型（四肢原发，预后较好）及近端型（常见于骨盆、会阴，预后极差）。绝大多数经典型和近端型上皮样肉瘤均显示 INI1 表达缺失，INI1 是由位于 22q11.2 的SMARCB1 基因编码的，是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的组成部分。INI1 是抑癌基因，SMARCB1/INI1 失活导致目的基因下调，WZH2 酶过度活跃，细胞生长失控，恶性增殖。 靶向治疗进展： 他泽司他（tazemetostat）是一种 WZH2 抑制剂，能够重组异常细胞的生长通路，促进癌细胞死亡、分化，进而缩小肿瘤。2020 年 1 月美国食品药品管理局（FDA）通过他泽司他治疗≥16 岁、无法手术的复发转移性上皮样肉瘤患者。安罗替尼也作为晚期患者的二线治疗方案选择。 腺泡状软组织肉瘤 肿瘤特点及基因组学研究现状：腺泡状软组织肉瘤占所有软组织病理类型的不足 1%，恶性程度高，通常早期出现转移，转移患者的 5 年生存率为 20% ~ 46%。腺泡状软组织肉瘤具有不平衡易位的特征，这种不平衡易位是由 Xp11 的转录因子3（TFE3）基因与 17q25 的 ASPACR1 基因的基因融合导致的，产生了 ASPACR1-TFE3 融合蛋白，引起MET 自身磷酸化和下游信号转导的激活。 靶向治疗进展： 腺泡软组织肉瘤血管生成能力强，通常对常规化疗和放疗不敏感，对于晚期/转移性或不能切除的腺泡状软组织肉瘤，靶向治疗是当务之急。目前推荐安罗替尼作为晚期患者的一线治疗方案，二线方案包括培唑帕尼、舒尼替尼、克唑替尼等。 结语 尽管分子靶向治疗在STS中取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。首先，STS的高度异质性导致并非所有患者都能从现有靶向治疗中受益。其次，即使是对治疗有响应的患者，往往也会因耐药性的产生而导致病情复发。未来的研究方向应集中在如何克服耐药性、寻找新的分子靶标以及优化联合治疗策略，以期实现更持久的临床效益。此外，结合免疫治疗与靶向治疗也是重要的探索领域，有望进一步提高治疗效果！ 微信号： 基因智汇圈 小红书： 洛兮医学检验实验室