一文全览 | 脑胶质瘤分子研究及靶向治疗进展

发布日期：2024-12-28浏览次数：

胶质瘤起源于脑组织神经胶质细胞，是最常见的颅内恶性肿瘤之一，我国脑胶质瘤的年发病率约为5/10万~8/10万。2021年发布的第五版WHO神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为 1~4 级，其中约50%的胶质瘤为 4 级的胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）。胶质瘤的标准治疗方法主要包括手术切除、联合术后放疗和以替莫唑胺为主的化疗，目前治疗效果仍不理想，尤其是 GBM 病人的中位生存时间仅15个月，5 年生存率不足5%。 胶质瘤发病机制尚不清楚。最新研究显示，基因改变是胶质瘤形成的驱动因素。随着肿瘤基因组学的发展及胶质瘤分子病理诊断的引入，脑胶质瘤的治疗也进入了分子靶向治疗时代。 胶质瘤分子研究进展 脑胶质瘤的传统诊断主要靠组织病理学方法，但组织病理学有一定的局限性。分子标志物不仅有利于胶质瘤的明确诊断，同时可在一定程度上提供病人的预后信息。目前分子诊断已成为区分脑肿瘤的标准，同时也促进了胶质瘤靶向药物的发展。胶质瘤中代表性的基因改变如下: MGMT：MGMT 启动子甲基化一直是胶质瘤表观遗传研究的热点。MGMT 启动子甲基化在胶质瘤病人中的发生率为25%~68%，平均约40%。MGMT 可阻断碱基错配引起的细胞死亡，而MGMT启动子甲基化可降低MGMT表达活性，减少肿瘤细胞 DNA 修复，进而提高替莫唑胺抗肿瘤作用，延长病人生存期。目前 MGMT 甲基化已经被证实是 GBM 病人预后的一个强相关的有利因素，同时也是能够预测替莫唑胺等烷化剂治疗获益的标志分子。 IDH1和IDH2和1p/19q:IDH基因突变是GBM的另一个重要分子改变,IDH1/2突变与DNA高甲基化密切相关。与野生型的相比，伴有 IDH1 和 IDH2 突变的胶质瘤病人预后较好。IDH 突变是最早被发现的胶质瘤突变基因之一，在复发GBM中发生率约80%，而在原发GBM中仅5%。在未分化胶质瘤病人中，1p/19q 共缺失已经证实是对放射治疗联合PCV化疗敏感的独立生物学标志。具有 IDH 突变和1p/19q 共缺失胶质瘤的病人往往具有较好的治疗反应和良好的生存时间（中位总生存期＞10 年），但其潜在机制目前还知之甚少。值得关注的是，只有全臂1p/19q 共缺失合并 IDH 突变的病人预后良好; 单独一个染色体臂上部分缺失则可出现在 IDH 野生型 GBM 中，同时与病人预后不良相关。 EGFR：EGFR 是受体酪氨酸激酶（RTK）超家族的重要成员之一。研究表明，EGFR 过表达或EGFR扩增是导致肿瘤进展、放化疗抵抗和预后较差的重要原因之一。在约36% ~60% 的原发 GBM 中出现 EGFR 的扩增和（或）基因突变，其中最常见的 EGFR突变类型是变体 3（ EGFRvⅢ），这种突变导致了结构型活性蛋白的表达，进而持续激活下游 PI3K 通路，导致细胞增殖增加及凋亡抵抗，这些级联反应与胶质瘤形成与复发密切相关。 TERT：TERT突变可使肿瘤细胞获得无限增殖能力，是原发性 GBM 中最常见的突变位点。TERT 启动子突变与较高水平的信使RNA 表达相关，可能是促进原发性胶质母细胞瘤中端粒酶功能强烈激活的重要因素。TERT 突变存在于绝大多数少突胶质瘤中，但它们在 2 级和 3 级星形细胞瘤中并不常见，并且与ATRX和IDH1突变无共存，而ATRX和IDH1 突变在这些肿瘤和继发性GBM中非常常见。 PTEN：PTEN 能够调控 PIP3/PIP2 在细胞质膜的水平，进而调控细胞极化和单细胞定向迁移。PTEN 也能拮抗促癌 PI3K-Akt信号通路，是一种重要的肿瘤抑制分子。研究显示，PTEN 突变在约 41% 的 GBM中出现，尤其在间质型GBM中较为常见，并可能与 EGFR 过表达有关。PTEN的功能缺失与胶质瘤细胞迁移增加、肿瘤侵袭和血管生成相关。 脑胶质瘤靶向药物进展 化疗是脑胶质瘤综合治疗的重要一环，但效果还不理想，亟需探索新型药物治疗。 胶质瘤化疗最早开始于 20 世纪 70 年代末期，以能透过血脑屏障的亚硝基脲类单药或联合方案（PCV方案：苯卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）为主；90年代开始新型烷化剂 TMZ应用于临床。20世纪以来，分子靶向药物贝伐珠单抗、瑞戈非尼等开始应用于脑胶质瘤临床实践，免疫治疗也在不断探索。 IDH1/2突变酶抑制剂 沃拉西尼布（Vorasidenib）是一种口服 IDH1/2突变酶抑制剂，已证实具有良好脑渗透性。沃拉西尼布是治疗 IDH1/2 突变型弥漫性脑胶质瘤的首个有效靶向治疗药物，主要针对非增强性病灶和不需要立即放化疗的患者。 2024年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Vorasidenib（沃拉西尼布）上市，用于手术后治疗12岁以上的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的患者，他们需携带IDH1或IDH2基因突变。 BRAF/MEK 抑制剂 RAS/RAF/MEK/ERK通路（也称为MAPK通路）在细胞增殖、迁移、存活、血管生成和细胞周期调节中起重要作用。BRAF 基因是MAPK信号通路重要组分，在儿童胶质瘤发生发展中起重要作用。最常见的 BRAF 突变是 V600E 突变，存在于 15%~20% 儿童低级别胶质瘤（pLGG）和 5%~10% 儿童高级别胶质瘤（pHGG）中。 达拉非尼（Dabrafenib）是一种靶向 BRAF V600E 突变的选择性抑制剂，曲美替尼（Trametinib）是一种MEK1/2 抑制剂。达拉非尼联合曲美替尼（D+T方案）可阻断致癌MAPK通路信号，抑制BRAF V600E突变细胞生长和存活，并增强抗肿瘤活性，同时降低皮肤不良事件发生率。 2023年3月美国食品和药物管理局（FDA）批准D+T方案用于BRAF V600E突变的pLGG患者一线治疗。 司美替尼（Selumetinib）是一种 MEK1/2 非 ATP竞争性小分子抑制剂。司美替尼治疗 BRAF异常或NF1相关复发难治或进展性pLGG的一项多中心Ⅱ期试验，36%和40%患者获得持续部分缓解。提示司美替尼可能是标准化疗的替代方案，进一步结论有待Ⅲ期试验结果。 NTRK 融合抑制剂 TRK受体家族由 TRKA、TRKB和TRKC组成，它们分别是由NTRK 1~3基因编码的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）蛋白。TRK受体主要表达于神经元组织，在神经系统正常发育和功能中起着重要作用。NTRK 基因融合在所有实体瘤发生率为 1%，在成人原发脑肿瘤为 2%，在 pLGG 中为 2.5%，在 pHGG 中高达 5.3%，并且似乎更常见于非脑干肿瘤和<3岁的患儿。 拉罗替尼（Larotrectinib）是作用于 TRKA、B、C 的高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂。恩曲替尼（Entrectinib）也是 TRKA、B、C、ROS1 和 ALK 的有效抑制剂，但具有更好血脑屏障通透性。 拉罗替尼和恩曲替尼先后于 2018 年、2019 年获得 FDA 批准，用于治疗存在 NTRK 基因融合且没有已知获得性耐药突变的成人和儿童实体瘤患者，这些患者具有转移性病灶或手术切除可能导致严重并发症，并且没有令人满意的替代治疗或治疗后进展。 MET激酶抑制剂 2014年，一项对272例胶质瘤RNA测序发现，在继发 GBM 中有一种新的 PTPRZ1-MET 融合（简称ZM融合）转录物，ZM融合与胶质瘤从低级别到高级别的进展有关。伯瑞替尼（Vebreltinib，代号PLB1001）是一种针对PTPRZ1-MET融合的新型抑制剂，血脑屏障通透性好，已获得在中国的独占许可专利。多项研究均提示伯瑞替尼治疗存在 ZM融合基因的继发 GBM/IDH 突变型 GBM 患者的安全性和有效性。 FGFR基因改变药物 FGFR突变或融合主要见于菊形团形成性胶质神经元肿瘤（RGNT），毛细胞型星形细胞瘤，胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）、儿童型弥漫性低级别胶质瘤 MAPK 通路变异型及少数成人GBM 中（FGFR1::TACC3融合）。已接受标准治疗但疾病仍进展的胶质瘤和胶质神经元肿瘤患者，如一般状态良好，并有可入组临床试验，可考虑进行FGFR基因检测，如果诊断出具有 FGFR突变，应考虑进行靶向治疗。 PDGFRA基因改变药物 PDGFRA p.K385L突变可作为黏液样胶质神经元肿瘤这一罕见疾病的诊断标志物。在IDH野生型GBM、H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤、H3 和 IDH 野生型的儿童型弥漫性高级别胶质瘤中发现各种 PDGFRA 基因改变（高水平基因扩增和序列突变）频率明显增加，在IDH突变的星形胶质瘤中频率较低。 欧洲神经肿瘤学协会（EANO）指南建议在已接受标准治疗，一般状态良好且有临床试验可用的患者中进行 PDGFRA 靶点检测及相关治疗。最新一期临床实验中使用 DCC-2618（瑞派替尼 Ripretinib）对有 PDGFRA 基因改变的GBM取得不错效果。 抗血管生成药物 贝伐珠单抗（Bevacizumab）是第一个被NCCN指南推荐用于复发 GBM 的靶向药物，可延长患者 PFS 和改善症状，但未能延长OS。 瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服的多激酶抑制剂，靶点包括 VEGR、PDGFR、FGFR 等基因，2020 年 NCCN 指南推荐用于复发GBM挽救治疗，与洛莫司汀比较，瑞戈非尼延长中位生存期（7.4个月 vs. 5.6个月）。 安罗替尼（Anlotinib）是一个多靶点抗血管生成药物，可全面覆盖胶质瘤中血管生成相关靶点。 阿帕替尼（Apatinib）作为抗血管小分子酪氨酸激酶抑制类药物，对多种肿瘤均可产生治疗效果。 回顾性临床研究中，安罗替尼和阿帕替尼在复发胶质瘤中均显示了一定效果，多项前瞻性临床试验正在进行。 参考文献： [1]国家卫生健康委员会医政医管局,中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会,脑胶质瘤诊疗指南(2022版).中华神经外科杂志,2022，38(08) : 757-777. DOI: 10.3760/cma.j.cn112050-20220510-00239 [2]杨学军. 儿童胶质瘤诊断与治疗要点及进展 [J]. 中国现代神经疾病杂志, 2024, 24 （09）: 695-700. [3]何振强,钟升,杜晓京,等. 脑胶质瘤治疗研究进展 [J]. 中国微侵袭神经外科杂志, 2024, 28 （05）: 303-316. [4]张宇,何堃宇,冯世宇. 脑胶质瘤诊疗进展 [J]. 肿瘤防治研究, 2022, 49 （06）: 528-534. [5]李德培,陈忠平. 脑胶质瘤治疗现状与进展 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37 （18）: 2312-2316. [6]程立冬,刘京典,舒凯. 胶质瘤分子靶向治疗进展 [J]. 临床外科杂志, 2022, 30 （10）: 998-1000.