一文盘点 | BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤方案有哪些？

发布日期：2025-01-01浏览次数：

RAF家族蛋白是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其被视为促分裂素原活化蛋白激酶（itogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路的关键分子，在细胞生长、分化和存活方面发挥重要作用。 RAF 家族蛋白有 3 种类型：A-RAF、B-RAF 和 C-RAF。其中B-RAF蛋白被BRAF基因编码。这种蛋白在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路（MAPK信号通路的一个重要组成部分，主要负责调节细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程）中起核心作用，BRAF基因的异常突变可导致该通路的持续激活，从而导致细胞的不受控增殖和存活，抑制细胞凋亡，并增强肿瘤的侵袭性和转移能力。 BRAF的突变类型与相关癌症 在恶性肿瘤患者中，通常会发现MAPK通路异常激活。BRAF突变根据信号通路机制和激酶活性分为 3 类： （1）Ⅰ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，不需要二聚体来激活下游的 ERK 通路，这类肿瘤的特点是 RAS 活性低；Ⅰ类突变包含BRAF V600D/E/K/R，它们使 BRAF 激酶处于强活化状态，从而激活 MAPK 通路；其中 V600E 是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。 （2）Ⅱ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，但需要二聚体来激活下游的 ERK 通路，其中包括 G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V，具有中等或高BRAF激酶活性。 （3）Ⅲ类突变通过野生型CRAF的二聚作用传递下游激活信号，它们需要上游激活来增加 ERK 信号。BRAF 基因突变通常与EGFR 突变、MET exon14 跳跃突变、RET 重排、ALK重排或ROS1重排不重叠。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途径的上游调节剂，RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路是重要的细胞内信号传递通路，该通路形成上下游信号传递通路，存在于大多数细胞中。当此通路上基因发生突变而活化时，RAS/RAF/MEK/ERK信号通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限而形成肿瘤细胞。各种恶性实体肿瘤中常见的KRAS、BRAF突变就基于此通路。 实体瘤中BRAF热点的频率和位置 BRAF基因的突变可在多种肿瘤中检测到，且具有广谱致癌性，常见于实体肿瘤中：如黑色素瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC），偶尔见于神经胶质瘤、胆管癌、胃肠道间质瘤等。 不同肿瘤类型的BRAF突变率 BRAF抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用 非小细胞肺癌 国内外指南推荐 BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者优先选择 BRAF 抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗。 2017年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗 BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。 2023年10月FDA批准康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF V600E 突变转移性非小细胞肺癌。 共识意见1：对于明确BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者优先选择 BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。 甲状腺癌 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的难治性（即局部进展、复发、转移）甲状腺癌的治疗，推荐应用 BRAF V600 突变的特异性抑制剂。 2018 年 1 月 FDA 批准达拉非尼联合曲美替尼用于 BRAF V600E 突变局部进展或转移性未分化甲状腺癌。 共识意见 2： （1）对于难治性甲状腺癌建议在明确分子诊断后，可选择应用BRAF抑制剂进行治疗，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案更优（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 （2）确定存在 BRAF V600E突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用BRAF抑制剂联合 MEK 抑制剂方案进行新辅助治疗（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 结直肠癌 国内外指南对于BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的晚期结直肠癌治疗中均进行了相关推荐。2020 年 4 月 FDA 批准康奈非尼联合西妥昔单抗用于治疗具有 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌患者。 共识意见 3：（1）对于存在 BRAF V600E 突变的晚期尤其是转移性结直肠癌患者，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可作为治疗方案，三靶联合（BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂）相较于二药联合是否可以使患者获得远期生存获益尚不明确（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。（2）后续临床Ⅲ期试验或可进一步验证三药联合方案对于远期生存的意义（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。 胶质瘤 BRAF抑制剂在BRAF V600E突变的胶质瘤治疗中已获得指南推荐。2023 年 3 月 FDA 批准达拉非尼联合曲美替尼（D+T）用于 1 岁及以上需要全身治疗的 BRAF V600E 突变的低级别胶质瘤患者。 共识意见 4： （1）对于存在 BRAF V600E 突变的无更好治疗方案的胶质瘤，可以考虑应用BRAF抑制剂联合 MEK 抑制剂方案进行治疗，辅助治疗亦可考虑 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。 （2）儿童低级别胶质瘤全身治疗可以考虑选择应用达拉非尼联合曲美替尼方案（推荐等级：推荐，证据级别：2A）。 其他含有 BRAF V600E 突变的恶性实体肿瘤 达拉非尼联合方案已获得国内外多个指南推荐用于治疗存在 BRAF V600E 突变的晚期恶性实体肿瘤，维莫非尼联合方案亦可作为原发灶不明且存在 BRAF V600E 突变的晚期恶性实体肿瘤的治疗方案。 2022 年 6 月 FDA 批准达拉非尼联合曲美替尼用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，后于 2023 年 8 月 FDA 将适应证范围扩大到1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤。 共识意见 5：对于存在 BRAF V600E 突变的晚期恶性实体肿瘤二线及以上治疗，可以考虑应用达拉非尼或维莫非尼联合 MEK 抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。 FDA批准的治疗各种BRAF突变癌症的推荐药物 BRAF靶向治疗的耐药机制 在大多数情况下，BRAF 抑制剂的耐药机制包括 MAPK 通路的重新激活（如 NRAS 的过度表达）或替代 RTK 介导的生存通路的激活（如 PDGFRβ的过度表达）。 2015 年的一项研究分析了 132 份从接受 BRAF 抑制剂治疗后疾病进展的黑色素瘤患者组织中获得的样本，发现 58% 的病例存在潜在的耐药机制。在这些病例中，20%存在NRAS/KRAS突变，30%存在BRAF突变或BRAF扩增，7%存在MEK1/2突变。此外，11% 的病例报告了非 MAPK 通路（PI3K/AKT、MITF 扩增、PDGFR/IGF1R 上调）的改变。 MATCH-R（NCT 02517892）是法国 Gustave Roussy 癌症中心开展的一项关于免疫疗法和靶向疗法耐药机制的前瞻性研究，涉及免疫疗法和靶向疗法后 6 个月以上无进展的肿瘤患者。2014年12月至2019年7月，11名BRAF-V600E突变NSCLC患者被纳入MATCH-R研究，这些患者均被诊断为腺癌，EGFR、ALK、ROS1、KRAS和HER2均为阴性。四名患者的组织样本显示出对 BRAF/MEK 抑制剂的明确耐药突变，包括 MEK1 K57N、PTEN N329fs、NRAS Q61R 和 KRAS Q61R 突变。此外，在一名患者外周血的 ctDNA 中检测到 KRAS G12V 突变。 部分BRAF靶向治疗的耐药机制综述 参考文献： [1]中华医学会肿瘤学分会,中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会,BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）.中华肿瘤杂志,2024，46(10) : 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142 Wang W, Lian B, Xu C, Wang Q, Li Z, Zheng N, Liu A, Yu J, Zhong W, Wang Z, Zhang Y, Liu J, Zhang S, Cai X, Liu A, Li W, Mao L, Zhan P, Liu H, Lv T, Miao L, Min L, Chen Y, Yuan J, Wang F, Jiang Z, Lin G, Huang L, Pu X, Lin R, Liu W, Rao C, Lv D, Yu Z, Li X, Tang C, Zhou C, Zhang J, Xue J, Guo H, Chu Q, Meng R, Liu X, Wu J, Zhang R, Zhou J, Zhu Z, Li Y, Qiu H, Xia F, Lu Y, Chen X, Feng J, Ge R, Dai E, Han Y, Pan W, Pang F, Huang X, Hu M, Hao Q, Wang K, Wu F, Song B, Xu B, Wang L, Zhu Y, Lin L, Xie Y, Lin X, Cai J, Xu L, Li J, Jiao X, Li K, Wei J, Feng H, Wang L, Du Y, Yao W, Shi X, Niu X, Yuan D, Yao Y, Huang J, Feng Y, Zhang Y, Sun P, Wang H, Ye M, Wang D, Wang Z, Hao Y, Wang Z, Wan B, Lv D, Yang S, Kang J, Zhang J, Zhang C, Li W, Fu J, Wu L, Lan S, Ou J, Shi L, Zhai Z, Wang Y, Li B, Zhang Z, Wang K, Ma X, Li Z, Liu Z, Yang N, Wu L, Wang H, Jin G, Wang G, Wang J, Shi H, Fang M, Fang Y, Li Y, Wang X, Chen J, Zhang Y, Zhu X, Shen Y, Ma S, Wang B, Song Y, Song Z, Fang W, Lu Y, Si L. Expert consensus on the diagnosis and treatment of solid tumors with BRAF mutations. Innovation (Camb). 2024 Oct 18;5(6):100661. doi: 10.1016/j.xinn.2024.100661. PMID: 39529955; PMCID: PMC11551471.