子宫内膜癌分子分型有哪些指导意义？
发布日期：2025-02-19浏览次数：
子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是常见的女性生殖道恶性肿瘤，我国EC 的发病率呈上升趋势。2022年估计我国新增病例84 520例，死亡病例17 543例既往 EC 的风险分层一直是基于组织病理学特征，随着生物学技术的发展，2013 年美国癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA） 完成了EC全面分子分型，并发现其在预测患者预后及指导治疗层面明显优于传统病理组织学分型，目前EC分子分型已成为 EC 诊断、治疗及预后判断的重要依据。
EC分子分型发展背景
EC患者一般预后较好，但仍有15%~20%的人群具有复发风险。常规组织病理学检查仍然是区分子宫内膜癌亚型及评估复发风险的重要工具，但存在一定的观察者误差。2013年，TCGA研究提出子宫内膜癌分子分型，依据分子表型判断预后，分为4个亚型：POLE、MSI、copy-number high和copy-number low。其中POLE亚型预后最好，copy-number high亚型预后最差。与传统组织分型相比，TCGA 分类的可重复性有所提高，使其成为纳入患者日常管理的有效策略。
EC分子分型的指导意义
分子分型指导手术方案的选择
既往 EC 风险分层的依据（如肿瘤大小、肌层浸润、LVSI）均需术后病理分期，因此术前无法为手术治疗方案的选择提供指导信息。研究表明 EC 患者诊断性标本与术后标本 TCGA 分子分型结果高度一致，这是 TCGA 分子分型能决定手术范围的前提条件，因此，依据术前标本的 TCGA 分子分型有望在手术方案的选择上提供前瞻性思路。
分子分型指导辅助治疗
2021 年，ESMO结合分子分型进行EC精准风险分层，并提供术后辅助治疗方案的选择。
任何分期的 POLE 突变型 EC 患者预后均较好，复发患者治愈率高达 75%，2023 年 FIGO 分期 POLE 突变型Ⅰ和Ⅱ期调整为ⅠAm-POLEmut 期，又因其对传统化疗药物及放疗不敏感，因此术后不推荐辅助治疗，对于晚期 POLE 突变型患者是否可以降级治疗需进一步研究证实。
dMMR 型患者预后中等，对于初治高危型 EC 患者术后辅助放疗临床获益并不显著。
NSMP 型 EC 患者不改变肿瘤分期及风险分层，其高危型 EC 患者术后辅助治疗很大程度取决于传统风险分层，后装放射治疗是治疗 NSMP 型 EC 的首选方法，且并发症发生率显著低于外照射治疗者。
p53abn 型Ⅰ期和Ⅱ期 EC 患者调整为ⅡCm-p53abn期，外照射治疗（96.9%）较后装放射治疗（64.3%）的5 年局部 RFS 明显提高，因此 p53abn 型患者首选盆腔放疗。对于高危 p53abn 型（包括ⅠG3 伴有 LVSI的子宫内膜样腺癌、ⅠB G3 子宫内膜样腺癌、Ⅱ～Ⅲ期子宫内膜样腺癌和非内膜样癌Ⅰ～Ⅲ期）患者术后可从补充化疗中获益，与单纯放疗相比，同步放化疗将5 年无进展生存率和总生存率分别提高了 22.4%和23.1%，因此对于 p53abn 型 EC 患者术后应选择同步放化疗。
分子分型指导免疫治疗
随着对肿瘤分子靶点研究的深入，免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变了多种肿瘤的治疗模式，成为恶性肿瘤继手术治疗及放化疗之后第四大疗法。
TCGA 分子分型中 dMMR 型 EC患者肿瘤突变负荷较高，CD8+和CD4+ T淋巴细胞浸润显著增加，是免疫治疗获益的潜在人群。大量临床研究已证明免疫治疗使晚期及复发性 dMMR型 EC 患者二线治疗临床获益。
分子分型指导靶向治疗
HER-2抑制剂
研究发现HER-2过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关，最早用于乳腺癌的靶向治疗。据报道 90.4%的 p53abn 型子宫内膜浆液性癌中存在 HER-2 蛋白过度表达，针对 HER-2 阳性的靶向药物可明显改善患者预后。NCCN 指南推荐所有浆液性癌及 p53abn患者均行 HER-2 免疫组织化学检测。
PARP抑制剂
PARP 抑制剂是一类靶向抑制 PARP 的抗肿瘤药物，通过阻止修复受损的肿瘤细胞 DNA，达到杀灭肿瘤细胞的功效。研究发现 p53abn 型 EC 与乳腺癌相关基因（BRCA）突变的高级别浆液性卵巢癌体细胞突变谱相似，提示 PARP抑制剂对 p53abn 型 EC 患者可能有一定疗效。
抗血管生成药物
血管内皮生长因子及其同源受体促进肿瘤血管形成，在子宫内膜恶性肿瘤组织中表达水平明显升高，与肿瘤复发、进展、侵袭和转移有关。研究表明抗血管生成药物贝伐珠单抗联合标准化疗并不能改善晚期及复发性 EC 患者的预后，但对p53abn 型 EC 患者疗效较好。
分子分型指导联合治疗
免疫治疗联合抗血管生成药物
dMMR 型EC患者能从免疫治疗中获益，但临床上仅有 16%～31%的 EC 患者为 dMMR 型，因此有学者提出将免疫联合靶向治疗应用于 EC 患者。研究表明仑伐替尼联合帕博利珠单抗对既往系统治疗后出现疾病进展的晚期 EC 患者有较好的抗肿瘤活性。NCCN 指南推荐复发、转移和晚期错配修复正常（pMMR）EC 患者采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，dMMR 型 EC 患者采用单药 ICIs治疗。
免疫治疗联合 PARP 抑制剂
虽然 ICIs 可以改善 EC 患者的无进展生存期，但获益主要见于dMMR 型患者。免疫治疗联合 PARP 抑制剂治疗已成为多种恶性肿瘤治疗的研究热点。
内分泌治疗联合靶向治疗
内分泌治疗可作为既往化疗失败患者的次要选择，或作为无法耐受化疗、低级别肿瘤及肿瘤进展缓慢患者的一线治疗。研究表明来曲唑联合 CDK4/6 抑制剂治疗复发性 ER 阳性 EC 患者具有较好的临床获益，ORR为 30%，无进展生存期为 9.1 个月，同时观察到来曲唑联合阿贝西利在 NSMP 型患者中获益显著，对p53abn 型患者无明显缓解。NCCN 指南推荐复发性转移性 ER 阳性 EC 患者进行内分泌联合 CDK4/6抑制剂治疗。
分子分型指导保留生育功能治疗
部分有生育需求的早期 EC 患者无法进行手术，需要孕激素治疗，但临床上保留生育功能治疗的指征严格。TCGA 分子分型虽未能纳入 EC 患者保留生育功能的标准，但国内外已有研究报道了 TCGA分子分型指导 EC 患者保留生育功能治疗的临床应用。
有研究对为保留生育功能行激素治疗的 EC 患者进行分子分型，NSMP 型患者的ORR 显著高于dMMR型患者（82.2% vs. 44.0%，P＝0.018）。提示 dMMR 型患者对激素治疗反应更差，可能与患者 ER、PR 表达阳性率低有关。POLE 突变型因在保留生育功能治疗患者中占比极低，对于内分泌治疗的敏感性还需进一步研究证明。p53abn 型患者病情进展迅速，预后极差，不适合保留生育功能。由此可见，在保留生育功能之前进行 TCGA 分子分型是必要的，对于 POLE 型及 NSMP 型早期患者可鼓励保留生育功能治疗，应避免 dMMR 型及 p53abn型患者进入保留生育功能流程。
