尿路上皮癌 | 分子分型与遗传易感性

发布日期：2025-02-26浏览次数：

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是一种起源于尿路上皮的恶性肿瘤，主要包括膀胱癌和发生在肾盂和输尿管的上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）。根据肿瘤浸润深度，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer， NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。 UC具有高度的异质性，不同患者对治疗的反应和预后存在明显的个体差异。这使得基于病理学类型和分期的治疗方法难以满足所有患者的需求。因此，迫切需要新的治疗靶点和生物标志物，以实现UC的精准诊治。 基于分子生物学的尿路上皮癌分型 癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划是一个由美国国立卫生研究院（NIH）资助的项目，旨在通过大规模基因组测序和综合分析，全面了解癌症的遗传基础。在膀胱癌的研究中，TCGA团队通过对大量肿瘤样本的基因表达谱、miRNA测序和蛋白质表达谱数据进行分析，提出了MIBC的分子分型。 TCGA分型不仅提供了对膀胱癌分子机制的深入理解，还为临床治疗决策提供了重要依据。不同分子亚型的膀胱癌对化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应不同，因此可以根据分型结果制定个性化的治疗方案，提高治疗效果和患者的生存率。 MIBC的TCGA分型 根据2014年的研究，TCGA将MIBC分为四种分子亚型：ClusterⅠ、ClusterⅡ、ClusterⅢ和ClusterⅣ。2017年，TCGA研究团队在原有基础上，通过对412例MIBC的RNA测序结果进行分析，进一步提出了五种分子分型：管腔乳头型、管腔浸润型、单纯管腔型、基底/鳞状细胞型和神经元型。这些分型与2014年的分型存在重叠，并且细化了对肿瘤生物学特性的描述。 管腔乳头型：瘤组织形态呈乳头状，病理分期低，基因改变包括FGFR3高突变率、转录相关酸性卷曲蛋白3（TACC3）融合和/或扩增、Hedgehog信号通路激活。此型肿瘤可能由NMIBC进展而来，患者的预后较好，但对新辅助化疗（NAC）敏感性较低。FGFR3靶向药物治疗对该型肿瘤患者具有一定的前景。 管腔浸润型：瘤组织高表达EMT标志物、肌纤维母细胞相关标志物和miR200家族，高表达程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）以及PD-L1。此型相当于2014年分型中的ClusterⅡ型，患者的预后较差，对含铂类药物的化疗广泛抵抗，但对免疫检查点阻断治疗的反应性较好。 单纯管腔型：瘤组织高表达尿路上皮分化特异性蛋白和伞细胞相关标志物，提示肿瘤起源于尿路上皮伞细胞。此型患者的预后相对较好，但对NAC的敏感性较低。 基底/鳞状细胞型：瘤组织高表达基底细胞相关标志物，还表达与原位癌相关的标志物，提示肿瘤是由基底细胞和原位癌进展而来。此型高表达PD-L1和毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTL A4）等免疫标志物，且有明显的淋巴细胞浸润。基底/鳞状细胞型肿瘤在女性中更为常见，预后较差，但对NAC敏感，针对EGFR靶向治疗对该型肿瘤患者存在潜在的价值。 神经元型：瘤组织具有较高的细胞增殖活性，高表达神经元和神经内分泌相关基因，但不具备典型神经内分泌肿瘤的形态学特征。通过mRNA测序或免疫组织化学技术（IHC）检测神经元和神经内分泌相关标志物的表达，可以识别此型肿瘤。神经元型肿瘤患者的预后最差，但对含铂类的化疗和免疫检查点阻断治疗有较好的反应性。 UTUC的分子分型 有学者则根据TP53、MDM2、RAS和FGFR3的突变状态，将 UTUC分为5种突变亚型，分别称为高突变亚型、TP53/MDM2突变亚型、RAS突变亚型、FGFR3突变亚型和三阴性亚型。 高突变亚型被认为与林奇综合征（Lynch syndrome，LS）中存在的错配修复（mismatch repair，MMR）突变相关，TP53/MDM2基因突变是UTUC中最常见的类型之一，该亚型是最具侵袭性的表型，转移率高，疾病特异性生存期最短，与较差的临床病理学结局相关。 FGFR3突变体亚型患者往往处于早期阶段，组织学分级较低，形态学上为乳头状肿瘤，疾病特异性生存率良好。 另一个主要亚型是RAS 突变亚型，其具有 RAS家族基因的热点突变，诊断时的突变负荷最低，平均年龄最年轻，该亚型比FGFR3突变体更具侵袭性，预后中等，优于TP53/MDM2突变体 和三阴性亚型。 与TP53/MDM2突变病例相比，三阴性亚型（无TP53/MDM2、FGFR3和RAS改变或高突变）患者预后更差。此外，TP53、TP53/MDM2突变和CCND1突变显著增加了疾病死亡的风险，FGFR3突变则与之相反。 UC的遗传易感性——Lynch综合征 多项流行病学研究已经确定了UC的家族性风险的增加。然而，迄今为止，唯一确定的与UC风险增加相关的遗传性癌症综合征是Lynch综合征，它是由MMR相关基因MSH2、MSH6、MLH1、PMS2和EPCAM的失活突变引起的。 通过典型的MMR基因变异估计Lynch综合征发展的风险 Lynch综合征是一种常染色体显性家族性癌症综合征，可导致结肠、子宫内膜、卵巢、小肠、胆道、胃、胰腺、皮肤、脑部和泌尿生殖系统癌变的风险更高。Lynch综合征患者发生尿路癌的累积风险高达12%。研究发现MSI-H在UCB中不到1%，而在 UTUC 中却达4%~9%。UTUC是LS中第三常见的恶性肿瘤，是 LS中最常见的泌尿系统癌症 尿路上皮癌患者中种系变异的频率和外显率 此外，高MSI与更高的肿瘤突变负荷和更好的临床预后相关。虽然 LS和散发性 UTUC具有相似的突变谱，但LS-UTUC中常见突变基因突变频率更高。LS相关的 UTUC患者通常更年轻，目前的欧洲指南建议60岁以下 UTUC患者常规进行LS筛查。 参考文献： [1]Ohara K， Rendeiro AF， Bhinder B， Eng KW， Ravichandran H， Nguyen D， Pisapia D， Vosoughi A， Fernandez E， Shohdy KS， Manohar J， Beg S， Wilkes D， Robinson BD， Khani F， Bareja R， Tagawa ST， Ouseph MM， Sboner A， Elemento O， Faltas BM， Mosquera JM. The evolution of metastatic upper tract urothelial carcinoma through genomic-transcriptomic and single-cell protein markers analysis. Nat Commun. 2024 Mar 18；15（1）：2009. doi： 10.1038/s41467-024-46320-w. PMID： 38499531； PMCID： PMC10948878. [2]Carlo MI， Ravichandran V， Srinavasan P， Bandlamudi C， Kemel Y， Ceyhan-Birsoy O， Mukherjee S， Mandelker D， Chaim J， Knezevic A， Rana S， Fnu Z， Breen K， Arnold AG， Khurram A， Tkachuk K， Cipolla CK， Regazzi A， Hakimi AA， Al-Ahmadie H， Dalbagni G， Cadoo KA， Walsh MF， Teo MY， Funt SA， Coleman JA， Bochner BH，Ⅰyer G， Solit DB， Stadler ZK， Zhang L， Rosenberg JE， Taylor BS， Robson ME， Berger MF， Vijai J， Bajorin DF， Offit K. Cancer Susceptibility MutationsⅠn Patients With Urothelial Malignancies. J Clin Oncol. 2020 Feb 10；38（5）：406-414. doi： 10.1200/JCO.19.01395. Epub 2019 Dec 3. PMID： 31794323； PMCID： PMC7351337. [3]杨佳雨，陈倩，上尿路尿路上皮癌诊断相关新进展.中国医学前沿杂志（电子版），2024，16（11） ： 77-84. DOI： 10.12037/YXQY.2024.11-11 [4]Vlachostergios PJ， Faltas BM， Carlo MI， Nassar AH， Alaiwi SA， Sonpavde G. The emerging landscape of germline variantsⅠn urothelial carcinoma：Ⅰmplications for genetic testing. Cancer Treat Res Commun. 2020 Jan 7；23：100165. doi： 10.1016/j.ctarc.2020.100165. Epub ahead of print. PMID： 31982787. [5]孙杨，马强，郑克文，等. 肌层浸润性膀胱癌分子分型研究进展 [J]. 浙江医学， 2024， 46 （02）： 216-220. [6]孔家瑾，张璐，郑克文. 膀胱癌分子机制及分子分型的研究进展 [J]. 临床泌尿外科杂志， 2021， 36 （03）： 236-241. DOI：10.13201/j.issn.1001-1420.2021.03.016.