胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识

发布日期：2025-03-12浏览次数：

胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）在消化道肿瘤中仅占 3%，但侵袭性强、死亡率高、预后差。BTC 全球发病率呈上升趋势，亚洲国家最为常见。超过 70%的 BTC 患者发病时已达晚期，失去根治性手术治疗的机会，需要进行系统治疗。 目前，化疗联合免疫治疗是晚期 BTC 治疗的一线推荐方案。然而，BTC 是一类高度分子异质性的肿瘤。不同部位的 BTC，主要包括胆囊癌(gallbladder cancer，GBC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC），拥有完全不同的分子病理学特征。近年来，精准治疗的理念不断推广，NGS检测技术不断提高，BTC 的分型经历了由传统临床和病理分型到分子分型的不断演进，相同病理形态但不同分子分型的 BTC 对药物的反应不同，个体化的靶向和免疫治疗可以显著改善患者的临床预后。 为进一步推动基因检测指导下 BTC 的精准治疗，中国临床肿瘤学会（CSCO） 胆道肿瘤专家委员会组织专家集体撰写 BTC 精准检测与分子诊断专家共识，以供临床医师参考。 一、BTC 精准治疗相关标志物 共识 1：MSI-H/dMMR 是预测包括 BTC 在内的实体瘤免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一，推荐 BTC 患者尽早进行 MMR 检测，推荐不可切除MSI-H 患者开始免疫检查点抑制剂（immune check point inhibitors，ICIs）的使用。 （证据级别：高，推荐等级：强烈） 共识 2：MSI 的检测可以通过 PCR 或经验证的NGS panel来完成。PCR 是 MSI 检测的金标准，NGS次之。推荐在具备 CNAS/CLIA/CAP 等认证的实验室中进行，且需经过技术与临床双重验证。 （证据级别：高，推荐等级：强烈） 共识 3：TMB 是预测多种实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物之一，推荐无法切除或转移性 BTC 患者进行 TMB 检测以指导 ICIs 的使用。 （证据级别：中，推荐等级：一般） 共识 4：TMB 检测的金标准是 WES，经过技术、临床双重验证的 NGS panel 也被认可，但 cut-off 值尚未统一。建议参考值≥10 mut/MB。 （证据级别：中，推荐等级：一般） 共识 5：PD-L1 是预测多种实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物之一，BTC 患者可考虑进行 PD-L1检测。临床不以 PD-L1 表达作为免疫治疗选择依据。 （证据级别：低，推荐等级：一般） 共识 6：PD-L1 需通过 IHC 检测。临床采用CPS，TPS 或 TAP，尚无统一标准。 （证据级别：中，推荐等级：一般） 共识 7：FGFR2 融合/重排是 ICC 的重要生物标志物，推荐 ICC 尽早常规检测 FGFR2 变异，晚期GBC 和 ECC 可考虑检测，融合突变患者应尽早使用FGFR 抑制剂（FGFR inhibitor，FGFRi）。推荐 FGFR其他突变的患者二线及以后使用 FGFRi。 （证据级别：高，推荐等级：强烈） 共识 8：FGFR 检测方法包括 FISH、RT-PCR、DNA-NGS、RNA-NGS 等，RNA-NGS 检测融合/重排的有效性最高，而 DNA-NGS 能同时检出其他类型变异，有必要两者联合检测。 （证据级别：高，推荐等级：强烈） 共识 9：IDH1 突变是 ICC 的重要生物标志物，推荐不可切除/转移性 ICC 患者尽早常规检测 IDH1突变。晚期 GBC/ECC 可考虑检测。阳性患者推荐二线使用 IDH1 抑制剂治疗。 （证据级别：中，推荐等级：强烈） 共识 10：建议可采用一代 Sanger/PCR 检 测；NGS 也可以作为 IDH1 变异的检测手段。 （证据级别：中，推荐等级：一般） 共识 11：HER-2 高表达是 BTC 的重要生物标志物，尤其在 GBC/ECC 中。推荐 BTC 患者常规 IHC检测 HER-2，GBC/ECC 更优先推荐。HER-2 阳性患者可以考虑在一线治疗中加入抗 HER-2 治疗。 （证据级别：中，推荐等级：强烈） 共识 12：HER-2 检测尚未统一标准，常规推荐IHC 参考胃癌/乳腺癌标准检测 HER-2 蛋白高表达，HER-2++建议 FISH 或 NGS。 （证据级别：中，推荐等级：一般） 共识 13：BRAF V600E突变为 BTC 的治疗靶点，推荐阳性患者尽早应用联合抗 BRAF 治疗。 （证据级别：中，推荐等级：强烈） 共识 14：建议常规采用一代 Sanger、PCR 检测BRAF V600E，或在具备 CNAS 等认证的机构行 NGS检测。 （证据级别：高，推荐等级：强烈） 共识 15：Ras 通路的成药靶点目前仅有靶向 K-Ras G12C 的药物获批，推荐二线作为治疗选择之一。 （证据级别：中，推荐等级：一般） 共识 16：建议有条件的 BTC 患者行 K-Ras G12C 变异检测，可采用 PCR 或 NGS 方法。（证据级别：中，推荐等级：一般） 共识 17：BTC 患者如果存在 DDR 变异，特别是同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），可能预示对铂类化合物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi）更加敏感。推荐 BRCA1/2 致病突变患者首选含铂方案化疗，并将 PARPi 作为非化疗选择之一。 （证据级别：低，推荐等级：一般） 共识 18：推荐 BTC 患者检测 HR 通路基因变异，HRD Score 具有潜在应用价值，但目前证据有限。 （证据级别：低，推荐等级：一般） 共识 19：NTRK/NRG1/RET 融 合 突 变，属 于BTC 罕见突变，突变频率低于＜1%，但临床靶向药物治疗疗效肯定，推荐阳性患者尽早选择相应靶向药物治疗。 （证据级别：中，推荐等级：强烈） 共识 20：检测方法包括 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 等，推荐首选 NGS，可以一次性检测多个罕见突变，必要时 RNA-NGS 与 DNA-NGS 联合检测。 （证据级别：中，推荐等级：强烈） 二、液体活检在 BTC 精准治疗中的应用 共识 21：液体活检与组织活检突变谱对 BTC 晚期患者高频突变具有较高的一致性，在组织活检困难或不足时，可考虑在具备 CNAS/CLIA/CAP 等认证的机构行 NGS 液体活检，包括 ctDNA/cfDNA 等。 （证据级别：中，推荐等级：一般） 参考文献： 胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识 [J]. 临床肿瘤学杂志， 2024， 29 (08）：797-804.