二代测序开启『胃癌个体化治疗』新时代！

发布日期：2025-03-15浏览次数：

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，在全球肿瘤死亡原因中排名第3位。我国胃癌发病率和死亡率均位居前 3 位，2015 年新发胃癌 40.3 万，占全世界的 45% 以上。 胃癌具有高度异质性，手术、放化疗等传统手段对胃癌的疗效有限，且多数胃癌初诊时已处于中晚期，预后极差。而基于基因、肿瘤免疫微环境（TiME）等特征的分子诊断，可对胃癌免疫治疗优势人群进行界定和筛选，为胃癌患者的个体化治疗提供指导意义。 近年来，NGS检测的临床应用范围越来越广泛，中国临床肿瘤学会（CSCO)、中国抗癌协会（CACA)以及美国国立综合癌症网络（NCCN)指南均已将NGS列为肿瘤突变负荷（TMB)、微卫星不稳定性（MSI)、基因点突变、插人缺失、拷贝数变异及融合等标志物的检测方法之一。此外，NGS 对于胃癌病程监测、寻找潜在特异性治疗靶点等也具有重要应用价值。 遗传性胃癌的分子诊断 胃癌多为散发性，其中5%~10%存在家族聚集现象，3%~5%存在遗传倾向。遗传性胃癌为常染色体显性遗传病，主要包括3种类型：遗传性弥漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC)、胃腺癌伴近端多发息肉（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach，GAPPS)及家族性肠型胃（familial intestinal gastric cancer，FIGC)。 《胃癌高通量测序临床应用中国专家共识》推荐： 共识1：对考虑遗传性胃癌的患者或具有胃癌家族史的个体，使用NGS进行遗传性肿瘤相关基因查，并做到具体的遗传咨询（推荐等级：Ⅲ级) NGS检测在胃癌抗HER2靶向治疗中的价值 HER2蛋白由原癌基因ERBB2编码，13%~22%胃癌患者出现HER2蛋白过表达或基因扩增，常用的检测手段包括IHC和FSH。由于胃癌转移灶异质性较强原发灶HER2阴性的患者，转移灶仍需检测HER2状态；对于复发性胃癌，HER2的二次活检也非常必要。 《胃癌高通量测序临床应用中国专家共识》推荐： 共识 3：推荐对所有诊断为胃癌的患者，优先通过IHC/FISH判读HER2状态，可使用NGS检测ERBB2基因扩增作为补充，有助于抗HER2靶向治疗，或者联合ICIs治疗晚期胃癌患者（推荐等级：Ⅱ级） 在靶向治疗过程中，治疗后耐药是一个不可避免的问题。除曲妥珠单抗治疗后HER2阳性丢失外，基因组突变可能导致抗HER2治疗耐药而NGS是广泛检测突变的有力工具。有研究表明，包括ERBB1（EGFR)、ERBB2、EBBB3、FGFR1、NF1、KRAS、PIK3CA基因的RTK-RAS-PI3K信号通路突变与HER2靶问治疗原发耐药相关，ERBB2、ERBB4、NF1突变及CCNE1扩增与抗HER2治疗继发耐药显著相关。 《胃癌高通量测序临床应用中国专家共识》推荐： 共识4：基于NGS检测全面评估晚期胃癌患者的ERBB扩增状态，以及RTK-RAS-PI3K等通路耐药基因突变，有助于抗HER2靶向治疗及其他治疗方案的制定（推荐等级：Ⅲ级)。 NGS检测在胃癌免疫治疗中的价值 目前在胃癌免疫治疗中，除了PD-L1及肿瘤突变负荷（TMB），与免疫治疗疗效密切正相关的还有EBV和 MSI。此外，MSI-H 与 TMB-H 有明显的相关性，遗传或获得性的MSI-H往往是导致TMB-H的原因。大量的研究也已经证实了PD-1/PD-L1以及CTLA-4等免疫检查点抑制剂在TMB-H的肿瘤中更容易取得好的疗效，而TMB-L或者TMB-M的肿瘤往往对其不敏感。因此，MSI-H与TMB-H相继被FDA批准为免疫治疗实体瘤泛癌种适应证。 《胃癌高通量测序临床应用中国专家共识》推荐： 共识5：推荐对所有初诊的胃癌患者，优先使用IHC判断MMR，可使用PCR/NGS鉴定MSI状态。（推荐等级：Ⅰ级)。 共识6：选择合适的NGS方法（>300个基因的panel)判断TMB-H，有助于作为医生对胃癌患者采用ICIs 治疗的参考（推荐等级：Ⅱ级)。 NGS在胃癌患者泛癌靶点治疗和寻找潜在治疗标志物中的意义 2022年中国国家药品监督管理局（NMPA)批准拉罗替尼用于携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变的成人和儿童实体瘤。 《胃癌高通量测序临床应用中国专家共识》推荐： 共识8：可先使用IHC初筛后再使用NGS检测NTRK融合，若条件允许可同时提取组织中DNA和RNA，通过NGS并行测序直接鉴定（推荐等级：Ⅱ级)。 共识9：标准治疗失败的晚期转移性胃癌患者可通过NGS检测潜在标志物，如此前未进行NGS多基因检测，可考虑进行NGS检测寻找潜在治疗方案（推荐等级：Ⅲ级)。 NGS检测循环肿瘤DNA在胃癌中的潜在价值 基于NGS的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA)检测，具有无创性、可反映瘤内和转移灶异质性、动态监测疗效和复发等优势，在临床实践中应用日益广泛。 分子残留病灶（molecular residual disease，MRD)可通过NGS和PCR方法鉴定，而传统影像学和实验室方法不能发现，在患者进行相应治疗后检测到MRD与未来高复发风险相关。《ctDNA高通量测序临床实践专家共识（2022年版)》推荐使用NGS进行MRD检测，基本技术标准可稳定检出丰度≥0.02%的ctDNA。 《胃癌高通量测序临床应用中国专家共识》推荐： 共识10：MRD检测具有指导个性化辅助和巩固治疗的潜在价值，目前在胃癌中仍需要前瞻性、多中心、大样本临床试验证明其检测价值，建议临床医生在检测前就NGS ctDNA检测和费用情况与患者进行充分沟通（推荐等级：Ⅲ级)。 共识11：对无法取得活检组织的患者，可通过NGS ctDNA进行基因分型，检测ERBB2扩增作为参考（推荐等级：I级)。 共识12：动态监测ctDNA水平有助于评估晚期胃癌治疗效果和耐药性，但缺乏足够证据表明依据NGS ctDNA结果采取干预会改善预后，需要随机性临床试验验证其临床效用（推荐等级：Ⅲ级)。 参考文献： [1]龚彩凤，孙永琨，解亦斌，胃癌的分子诊断与精准免疫治疗.中华医学杂志，2021，101（34) ： 2649-2652. DOI： 10.3760/cma.j.cn112137-20210728-01672 [2]胃癌高通量测序临床应用中国专家共识 [J]. 中国肿瘤临床， 2023， 50 （06)： 309-318. [3]Matsuoka T， Yashiro M. Biomarkers of gastric cancer： Current topics and future perspective. World J Gastroenterol. 2018 Jul 14；24（26)：2818-2832. doi： 10.3748/wjg.v24.i26.2818. PMID： 30018477； PMCID： PMC6048430. [4]Ma S， Zhou M， Xu Y， Gu X， Zou M， Abudushalamu G， Yao Y， Fan X， Wu G. Clinical application and detection techniques of liquid biopsy in gastric cancer. Mol Cancer. 2023 Jan 11；22（1)：7. doi： 10.1186/s12943-023-01715-z. PMID： 36627698； PMCID： PMC9832643. [5]Jiang T， Mei L， Yang X， Sun T， Wang Z， Ji Y. Biomarkers of gastric cancer： current advancement. Heliyon. 2022 Oct 4；8（10)：e10899. doi： 10.1016/j.heliyon.2022.e10899. PMID： 36247151； PMCID： PMC9561735. [6]杭渤，束永前，刘平，等. 肿瘤的精准医疗肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望 [J]. 科技导报， 2015， 33 （15)： 14-21.