『胰腺癌』靶向治疗新进展！

发布日期：2025-05-28浏览次数：

胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤。据国外最新数据显示，胰腺癌总体 5 年生存率仅为13%，而在中国人群体中，仅有8.5%，是所有恶性肿瘤中最低的。由于缺乏典型的临床症状和有效的早期诊断方法，患者常在晚期被确诊，失去手术机会。 近年来，靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法在其他肿瘤中不断取得突破。早在2008年，胰腺癌的12条核心信号通路得以揭示；2012年，基于测序技术明确胰腺癌的高频突变基因，包括 KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4 等主要驱动基因；同时，胰腺癌的靶向治疗策略也在不断探索中。 靶向KRAS突变 胰腺癌中近90%的患者存在KRAS突变，可激活下游RAF-MEK-ERK 通路和 PI3K-AKT-mTOR 通路。这些突变不仅促进肿瘤形成，而且增加肿瘤侵袭性。 然而，KRAS 蛋白较小，其表面光滑且对细胞内的鸟苷三磷酸（GTP）具有强亲和力，使得药物难以与 GTP 竞争结合 KRAS 并抑制其活性。减少GTP 对 KRAS 的亲和力，抑制 RAS 与活性 GTP 的结合、阻断乌苷核苷酸交换因子催化 GTP 替换鸟苷二磷酸（GDP），将KRAS G12C突变锁定在失活状态，可能是治疗 RAS 依赖性肿瘤的首选方法。G12C系列抑制剂为靶向KRAS 突变提供了新的途径，继而出现了 C12D 系列 KRAS 失活抑制剂和“泛KRAS”抑制剂。 Sotorasib（AMG 510），一种特异性不可逆 KRAS G12C突变抑制剂，在转移性胰腺癌患者中表现出良好的安全性和客观反应率。 Adagrasi（MRTX849）通过与 KRAS GI2C 突变中的半胱氨酸共价结合，将突变KRAS 蛋白锁定在失活状态，从而阻断下游信号通路，同时不影响野生型 KRAS蛋白，最大限度地提高抗肿瘤活性的广度和持续时间。 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 在携带 KRAS G12D 的鼠模型中展现了强效、特异且迅速的抗肿瘤活性。 然而，所有这些选择性突变抑制剂和泛 KRAS 抑制剂都靶向 RAS GTP酶的 GDP 结合失活状态，这可能促使肿瘤细胞中的 RAS 蛋白重新回到 GTP 结合的活性状态。例如，受体酪氨酸激酶（RTK）的上游信号增加可通过多种机制重新激活 RAS 通路信号，导致耐药性。KRAS 靶向疗法的获得性耐药性是不可避免的，联合疗法被认为是克服这种耐药性的有效机制。 靶向KRAS上游 靶向 SHP2 和 SOS1 除了直接靶向 KRAS突变蛋白的药物，还有许多上游和下游介质的药物正在进行临床试验，以改善抗肿瘤反应并减轻耐药性。通过靶向KRAS上游的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）和钠/氢反转运蛋白（SOS1），可间接抑制泛 KRAS 蛋白活性。目前，SHP2抑制剂正在开发中，包括RMC-4630（NCT03634982）、TNO155（NCT04330664）、JAB-3312（NCT05288205）等。 靶向EGFR EGFR作为一种跨膜糖蛋白，在大多数胰腺癌中过度表达，抗 EGFR 药物通过阻断配体诱导的 EGFR 酪氨酸激酶活化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前抗EGFR药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗EGFR的单克隆抗体（mAb）。 靶向KRAS下游 KRAS下游通路主要包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路（RAF-MEK-ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（PAM信号通路）等。 MAPKs信号通路（RAF-MEK-ERK） RAF 抑制剂 RAF 作为丝/苏氨酸蛋白激酶，在 RAS 突变肿瘤的信号转导和耐药性中起着关键作用。目前，已有多个RAF抑制剂被批准上市用于各种实体瘤的治疗，包括索拉非尼（sorafenib）、达拉非尼（dabrafenib）等。 早在2011年，维莫非尼（vemurafenib）已被批准用于 BRAF V600E 突变的无法手术切除晚期黑色素瘤的靶向治疗。2024 年，达拉非尼联合曲美替尼（trametinib）的治疗方案被 NCCN 指南纳入针对 BRAF V600E 突变阳性的转移性胰腺癌患者的一线治疗。 MEK1/2小分子抑制剂 MEK是位于RAF下游的丝裂原激活蛋白激酶，MEK抑制剂如比美替尼（binimetinib）、塞尔米替尼（selumetinib）和考比替尼（cobimetinib）已在一些 KRAS 突变的癌症中进行了临床试验。 ERK1/2 小分子抑制剂 ERK 是 MAPK 通路的末端激酶，包括两种亚型 ERK1 和 ERK2，ERK作为关键下游蛋白，可通过磷酸化激活或抑制多种靶蛋白，阻断 KRAS 下游信号，抑制肿瘤细胞的增殖。ERK抑制剂包括可逆性ERK1/2抑制剂、不可逆共价 ERK1/2 抑制剂、异构 ERK1/2 抑制剂等。 PI3K-AKT-mTOR 通路 KRAS 可通过激活PI3K/AKT/mTOR 通路促进肿瘤生长。通过微小RNA 抑制 PI3K-AKT-mTOR 通路，进而调节肿瘤恶性行为，PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂和 mTOR 选择性抑制剂如依维莫司（everolimus）和替西罗莫司（temsirolimus）已经在多种癌症中进行了研究。 靶向 DNA 损伤修复系统 DNA 损伤修复有非同源末端连接、同源重组、错配修复、核苷酸切除等，识别 DNA 损伤和尝试修复 DNA。如修复成功，细胞恢复复制，否则会触发细胞程序性死亡或衰老机制，发生合成致死。DDR 途径又可细分为 8 大核心通路及关联通路，涉及众多基因，其中在胰腺癌中较为常见明星基因包括 BRCA1/2、ATM和 PALB2。多项研究表明，存在DDR 信号通路变异的胰腺癌更能从含铂类的化疗方案中获益。 在散发的胰腺癌病人中，BRCA1/2胚系突变的发生率约为 4.6% ～ 7.8%，而在高危人群中达 10%~20%。BRCA 突变携带者发生胰腺癌的风险是 BRCA 突变携带者的 2.1~3.5 倍。 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）作为 DNA 修复酶，在 DNA 损伤修复过程中发挥重要作用。PARP抑制剂通过“合成致死”作用实现肿瘤杀伤。其公认的原理为PARP 抑制剂通过与 PARP1 或 PARP2 催化位点结合，导致 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点上脱落，导致 DNA 修复蛋白功能停滞，复制中断。而此时，细胞会激活同源重组修复（HRR）以应对这一错误，但在携带 BRCA1/2 基因突变的细胞中，HRR 无法正常启动，从而导致 DNA 损伤。也就是说，存在同源重组修复缺陷的肿瘤对 PARP 抑制剂更敏感。目前研究最广泛的是 PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制剂。 参考文献： [1]刘娟，田宏，初晓丽，等. 胰腺癌分子靶向治疗药物及靶点研究进展.中华胰腺病杂志，2023，23（06） ： 476-480. DOI： 10.3760/cma.j.cn115667-20221013-00162 [2]孙岩，吴河水，胰腺癌靶向治疗的研究现状和展望.中华实验外科杂志，2023，40（01） ： 5-7. DOI： 10.3760/cma.j.cn421213-20220602-01187 [3]Jones S， Zhang X， Parsons DW， Lin JC， Leary RJ， Angenendt P， Mankoo P， Carter H， Kamiyama H， Jimeno A， Hong SM， Fu B， Lin MT， Calhoun ES， Kamiyama M， Walter K， Nikolskaya T， Nikolsky Y， Hartigan J， Smith DR， Hidalgo M， Leach SD， Klein AP， Jaffee EM， Goggins M， Maitra A， Iacobuzio-Donahue C， Eshleman JR， Kern SE， Hruban RH， Karchin R， Papadopoulos N， Parmigiani G， Vogelstein B， Velculescu VE， Kinzler KW. Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science. 2008 Sep 26；321（5897）：1801-6. doi： 10.1126/science.1164368. Epub 2008 Sep 4. PMID： 18772397； PMCID： PMC2848990. [4]杜楠,魏妙艳,徐近. 胰腺癌的靶向治疗进展及前沿 [J]. 中国临床药理学与治疗学, 2025, 30 (02): 183-192. [5]郭舜尧,孔超,周易,等. 晚期胰腺癌靶向治疗与免疫治疗的进展 [J]. 中国临床研究, 2025, 38 (03): 483-487. DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2025.03.034. [6]郭可盈,李淑敏,崔玖洁. 胰腺癌靶向治疗临床现状和展望 [J]. 临床外科杂志, 2024, 32 (07): 773-775.